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Revista Portuguesa de Cirurgia

versão impressa ISSN 1646-6918

Rev. Port. Cir.  no.43 Lisboa dez. 2017

 

ARTIGO DE REVISÃO

Carcinoma Medular da Tiroide – perspetiva após as guidelines de 2015 da ATA

Medullary Thyroid Carcinoma – perspective after the 2015 ATA guidelines

Ana Margarida Martins1, João Capela2

1 Aluna de Mestrado Integrado de Medicina – Departamento de Cirurgia e Fisiologia – Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

2 Assistente Hospitalar Graduado da Unidade de Cirurgia Endócrina e Cervical do Serviço de Cirurgia Geral do Hospital São João, Porto, Portugal; Mestre em Medicina Molecular pela Faculdade de Medicina do Porto

CORRESPONDÊNCIA

 

 


RESUMO

O Carcinoma medular da tiroide (CMT) é um tumor neuroendócrino raro (1-2% de todos os tumores da tiroide), que surge a partir de células C, produtoras de calcitonina. A sua grande maioria (75%) corresponde a formas esporádicas, no entanto, existem também formas hereditárias (25%) que fazem parte da síndrome de neoplasia endócrina múltipla do tipo 2, tipo 2A e 2B. Todos os doentes com estas síndromes apresentam uma mutação germinativa do proto-oncogene RET e cerca de 50% dos doentes com CMT esporádico, mutações somáticas deste mesmo gene. O diagnóstico e tratamento precoces são essenciais. O gold standard para diagnóstico de CMT é a biópsia aspirativa com agulha fina (BA AF) de um nódulo tiroideu suspeito, juntamente com o doseamento sérico de calcitonina. O teste genético, com pesquisa de mutações do gene RET, deve ser realizado a todos os doentes. O único tratamento curativo do CMT é a tiroidectomia total com esvaziamento dos compartimentos ganglionares cervicais necessários. O tratamento mais indicado em doentes com doença residual, recorrente ou metastática ainda está por esclarecer, uma vez que a maioria dos doentes tem uma baixa progressão da doença durante vários anos. Assim, prognóstico é na maior parte das vezes relativamente bom, sendo que a principal causa de morte é a metastização à distância. Recentemente, foram aprovados dois inibidores da tirosina- cinase, o vandetanib e o cabozantinib, para o tratamento de CMT agressivo e sintomático e existem já vários outros inibidores em ensaios clínicos. Estes agentes são inibidores estáticos da doença, não tendo ação lítica ou destrutiva. Por essa razão, são necessários mais estudos no sentido de compreender as vias celulares implicadas na etiopatogenia desta doença e consequentemente encontrar nova terapêuticas sistémicas dirigidas no sentido de tratar definitivamente a doença metastática. O objetivo deste artigo de revisão é abordar a etiopatogenia, a apresentação clínica, o diagnóstico, o estadiamento, os testes genéticos e fundamentalmente o tratamento do CMT, tendo em conta as evidências mais recentes.

Palavras-chave: carcinoma medular da tiroide, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A, neoplasia endócrina múltipla tipo 2B, calcitonina, RET.


ABSTRACT

Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare neuroendocrine tumor (1-2% of thyroid cancers) derived from the thyroid C cells producing calcitonin. Most MTC (75%) are sporadic, however, there are hereditary forms (25%) that are part of the multiple endocrine neoplasia syndrome type 2, type 2A and 2B. All the patients with these syndromes have a germline mutation of the RET proto-oncogene and about 50% of the patients with sporadic form have somatic mutations of the same gene. Early diagnosis and treatment are essential. The gold standard for CMT diagnosis of a suspicious thyroid nodule is the fine needle aspiration biopsy (FNAB), along with the measurement of serum calcitonin. Genetic testing, with screening for mutations of the RET gene, should be performed to all patients. The only curative treatment of CMT is total thyroidectomy with resection of the required cervical ganglion compartments. In patients with residual, recurrent or metastatic disease, the most appropriate treatment is still less clear, because most patients have indolent courses with slow progression for several years. Thereby, in most cases the prognosis is relatively good, and distant metastases are the main cause of death. Recently, two tyrosine kinase inhibitors, vandetanib and cabozantinib, have been approved for the treatment of progressive and symptomatic CMT and there are already several other inhibitors in clinical trials. These agents are static inhibitors of the disease, having no lytic or destructive action. For this reason, further studies are needed to understand the molecular basis of MTC and consequently find new systemic therapies that permanently treat metastatic disease. This review outlines advances in the etiopathogenesis, clinical presentation, diagnosis, staging, genetic testing and fundamentally the treatment of CMT, in light of the most recent evidence.

Key words: medullary thyroid cancer, multiple endocrine neoplasia type 2A, multiple endocrine neoplasia type 2B, calcitonin, RET.


 

ABREVIATURAS

ACTH – Adrenocorticotropina
AJCC – American Joint Committee on Cancer
ATA – American Thyroid Association
BAAF – Biópsia aspirativa com agulha fina CEA – Antigénio carcino-embrionário CMT – Carcinoma medular da tiroide
CMTF – Carcinoma medular da tiroide familiar
CT – Calcitonina
DH – Doença de Hirschsprung DNA – Ácido desoxirribonucleico EBRT – Radioterapia externa
EGFR – Recetor do fator de crescimento epidermal
ETA – European Thyroid Association
FGF – Fator de crescimento dos fibroblastos
MEN – Neoplasia endócrina múltipla
RM – Ressonância magnética
TC – Tomografia computorizada
TKI – Inibidor da tirosina-cinase
TSH – Hormona estimuladora da tiroide
TT – Tiroidectomia total
VEGF – Fator de crescimento vascular endotelial
VEGFR – Recetor do fator de crescimento vascular endotelial
VIP – Peptídeo intestinal vasoativo

 

INTRODUÇÃO

O carcinoma medular da tiroide (CMT) é um tumor neuroendócrino que se forma a partir das células C ou parafoliculares, produtoras de calcitonina (CT) e derivadas da crista neural1. Atualmente, representa 1-2% de todos os tumores da tiroide nos Estados Unidos da América2.

O CMT foi inicialmente descrito no princípio do século 20 na literatura alemã como um bócio maligno com estroma amiloide e, durante décadas, considerado uma variante do carcinoma anaplásico da tiroide, sendo finalmente descrito em 1959 por Hazard, Hawk e Crile, como uma nova entidade3.

As células C representam 1% das células da tiroide, têm origem na neuroectoderme e encontram-se agrupadas em clusters de 6 a 8 à periferia dos folículos tiroideus, maioritariamente na zona posterior do terço superior da glândula4, 5. A quantidade de células C é muito superior no sexo masculino, o que faz com que o valor de CT sérica seja superior no homem6. As células C são responsáveis pela produção de várias substâncias além da CT, nomeadamente, CEA, ACTH, cromogranina, histaminase, neurotensina, somatostatina e hormona estimulante de B-melanócitos7-12. A hiperplasia das células C está associada ao CMT, especialmente nas formas familiares, pelo que se pensa que seja um percursor na transformação maligna para CMT5. A CT e o CEA são marcadores tumorais de grande valor em doentes com CMT2.

O objetivo deste artigo de revisão é abordar a etiopatogenia, a apresentação clinica, o diagnóstico, o estadiamento, o teste genético e fundamentalmente o tratamento do CMT, tendo em conta as evidências mais recentes.

 

ETIOPATOGENIA

A grande maioria dos CMT (75%) é esporádica e apenas 25% dos casos são hereditários, fazendo parte da síndrome de MEN tipo 2. As MEN são síndromes autossómicas dominantes, caracterizam-se pela presença de dois ou mais tumores das glândulas endócrinas e são reconhecidas duas formas principais: MEN 1 e MEN
2. A síndrome MEN 2 pode ser do tipo 2A (95%) ou 2B (5%), correspondendo a 1/100,000 e 1/2,000,000 nascimentos, respetivamente. É importante referir que 1-7% dos doentes presumidamente com CMT esporádico, tem na verdade uma doença hereditária, e portanto uma mutação germinativa2, 6, 13-15.

O proto-oncogene RET (REarranged during Transfection) está localizado no cromossoma 10 (10q11.2) e codifica um recetor transmembranar da família das tirosina-cinases, homólogo aos recetores do fator de crescimento dos fibroblastos (FGF) e do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)16. Este gene é expresso pelas células derivadas da crista neural, arcos branquiais e trato urogenital17, 18. O RET foi descoberto em 1985 por um grupo de investigação liderado pelo Takahashi19. Menos de uma década depois verificou-se que 100% dos doentes com MEN2A, MEN2B e CMTF apresentam mutações germinativas do RET e cerca de 50% dos doentes com CMT esporádico mutações somáticas deste mesmo gene20-25. Em 5-9% dos doentes com MEN2A e em 50% dos doentes com MEN2B, a mutação do RET surge de novo e quase sempre provém do alelo paterno26, 27. As principais consequências da ativação inapropriada do oncogene R ET são a multiplicação celular e a resistência à apoptose, promovendo a transformação neoplásica28.

Recentemente, existe evidência que 18-80% dos doentes com CMT esporádico sem mutação somática do RET têm mutações somáticas nos genes HR AS, KR AS e raramente no NR AS29-31.

 

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

O CMT esporádico surge habitualmente entre a 5ª e a 6ª década de vida, com ligeira predominância no sexo feminino. Mais frequentemente apresenta-se como um nódulo solitário palpável nos terços médios ou superiores da tiroide, onde se localizam preferencialmente as células C.32. Na altura do diagnóstico, 70% dos doentes já apresentam metástases cer vicais, 15% sintomas compressivos do trato aerodigestivo superior (disfagia ou rouquidão) e 10% metástases à distância, sobretudo no fígado, pulmão, osso e menos frequentemente no encéfalo e na pele33, 34. Mais raramente, os doentes podem apresentar sintomas sistémicos como diarreia e rubor facial, secundários à secreção aumentada de CT, prostaglandinas, serotonina ou VIP. Excecionalmente poderá também haver secreção de ACTH causando Síndrome de Cushing ectópico35.

Por outro lado, o CMT hereditário é tipicamente bilateral e multicêntrico. Estão descritas 4 variantes da MEN2A: clássica, CMTF, com amiloidose cutânea e com DH, sendo que a clássica é a mais comum. A MEN2A do tipo clássico surge entre os 25 e os 35 anos, e além do CMT (penetrância de 100%) inclui feocromocitoma (50%) e hiperparatiroidismo primário (30%)36, 37, com frequência dependente do tipo de mutação germinativa do gene RET2. Os feocromocitomas são tipicamente benignos, multicêntricos, localizados nas suprarrenais e em 50% dos casos bilaterais. O hiperparatiroidismo primário normalmente ocorre na 3ª década de vida, é assintomático e traduz-se apenas por hipercalcemia36,37. A amiloidose cutânea associada à síndrome MEN2A ocorre em 25% dos doentes e é caracterizada por lesões cutâneas particularmente evidentes na zona interescapular, nomeadamente nos dermátomos T2-T638, 39. O sintoma clássico é um prurido intenso que melhora com a exposição solar e piora com o stress. Posteriormente, verifica-se o aparecimento de lesões hiperpigmentadas secundárias ao ato de coçar40. A amiloidose cutânea surge antes do aparecimento clínico de CMT, sendo, portanto, um percursor desta síndrome38, 39. Esta variante está quase sempre associada à mutação no codão 634 do gene RET6. A DH associada à síndrome MEN2A, surge habitualmente nos primeiros dias após o nascimento, em 7% dos doentes com MEN2A2. Manifesta-se pela ausência de células ganglionares intrínsecas no trato gastrointestinal distal e está associada a mutações no exão 10 do gene RET6. Nos doentes idosos com MEN2A, com mutação deste exão e sintomas cólicos sugestivos, deve ser excluída DH2. O CMTF é caracterizado por mutações germinativas do RET em famílias com CMT sem feocromocitoma nem hiperparatiroidismo primário2. O CMT destes doentes tem um crescimento mais lento em comparação com os doentes com MEN2A clássico ou MEN2B6. Por fim, a síndrome MEN2B encontra-se associada com o CMT e o feocromocitoma (penetrância de 50%), no entanto, não se verifica a presença de hiperparatiroidismo primário. O CMT ocorre, na grande maioria dos doentes, em idades mais precoces (entre os 10-20 anos) e é mais agressivo que o da síndrome MEN2A. Os doentes apresentam ainda uma aparência física muito característica, nomeadamente um fácies típico, alterações oftalmológicas (incapacidade de produção de lágrimas na infância, pálpebras espessas e evertidas, ptose e nervos corneanos proeminentes), malformações ósseas (fenótipo marfanóide, face longa e estreita, pés cavos, pectus excavatum, palato ogival, escoliose, e epifisiólise femoral) e ganglioneuromatose do trato aerodigestivo2, 41. Muitos doentes apresentam ainda sintomas gastrointestinais, distensão abdominal, obstipação intermitente e diarreia42.

 

DIAGNÓSTICO

Todos os doentes devem ser questionados sobre a história clínica pessoal e familiar, ser submetidos a exame físico, doseamento da CT e do CEA sérico e teste genético para pesquisa de mutações germinativas do RET2. Um dos exames auxiliares de diagnóstico mais importantes é a ecografia cervical, na qual se poderão identificar nódulos tiroideus ou gânglios suspeitos. Não existem características patognomónicas, no entanto, normalmente as lesões são sólidas, hipoecóicas e podem conter calcificações grosseiras35. Estes nódulos deverão, de acordo com a ATA, ser avaliados por biópsia aspirativa por agulha fina (BA AF)2. A BAFF é uma ferramenta segura e muito útil no diagnóstico de patologias da tiroide, uma vez que apresenta sensibilidade de 50 a 80%.

O CMT é um tumor bem delimitado, f irme, acinzentado e com aspeto granitado. Microscopicamente, as suas células podem ter uma aparência muito variável, no entanto, tipicamente encontram-se dispersas, com forma redonda, poliédrica ou fusiforme, com citoplasma eosinófilo, grânulos azurófilos citoplasmáticos, núcleo excêntrico com cromatina granular (aparência “sal e pimenta”, típica de tumores neuroendócrinos) e substância amilóide. Esta substância corresponde a agregados de CT, e apesar de ser uma característica típica deste tipo de tumores, apenas está presente em metade dos casos2, 5, 43. Quando a análise citológica é inconclusiva ou demonstra características sugestivas de CMT, o diagnóstico poderá ser confirmado pela marcação imunocitoquimica da CT, da cromogranina ou do CE A, pela ausência de marcação para a tireoglobulina e ainda pelo doseamento de CT no aspirado44, 45. Este doseamento aumenta a eficácia da técnica para quase 100%, é fácil de realizar e tem boa relação custo-benefício46, 47.

Em relação aos testes bioquímicos, a concentração plasmática de CT normalmente é proporcional à massa tumoral e à sua diferenciação, apresentando-se quase sempre elevada em doentes em que o tumor é palpável34. O CEA é também utilizado como marcador tumoral. É importante ter em conta que nestes doentes a função tiroideia é normal36.

O doseamento da CT sérica em doentes com nódulos da tiroide é controverso. Por um lado, a baixa taxa de cura que se verifica no CMT disseminado suporta o papel do doseamento, uma vez que permite o seu diagnóstico precoce. Por outro lado, uma vez que o CMT representa apenas 0,3-1,4% dos doentes com nódulos da tiroide, o doseamento levanta dúvidas em relação ao custo-benefício. Além disso, o significado clínico e a história natural dos doentes diagnosticados com CMT graças à determinação da CT sérica permanecem por esclarecer. Em 2006 a ETA recomendou a utilização deste doseamento por rotina em todos os doentes com nódulos da tiroide48, no entanto, na mesma altura, a ATA recusou uma recomendação a favor ou contra esta medida. Mais recentemente, a ETA recomendou-o apenas na presença de fatores de risco49, enquanto que a ATA manteve a sua atitude imparcial e recomenda que sejam os clínicos a decidir se esta técnica é ou não útil2, 50, 51. Na interpretação dos valores de CT sérica, é importante ter em conta que se encontram marcadamente elevados em crianças menores de 3 anos, especialmente até aos 6 meses de idade, e que são mais elevados no sexo masculino52. Além disso, valores falsamente elevados podem ocorrer em várias situações, nomeadamente na hipercalcemia, insuficiência renal crónica, hipergastrinemia, tumores neuroendócrinos, carcinoma papilar ou folicular da tiroide, bócio multinodular, tiroidite auto-imune e tratamento com inibidores da bomba de protões, beta-bloqueadores ou glucocorticoides. Nestes casos, os valores de CT não aumentam em resposta à estimulação com pentagastrina ou cálcio. Por esta razão este teste de provocação demonstrou ter interesse no diagnóstico de CMT, uma vez que aumenta a sensibilidade do doseamento da CT sérica. Em alguns estudos, a pentagastrina é um secretagogo mais potente que o cálcio. Ambos apresentam efeitos laterais (sensação de calor, parestesias, cólicas abdominais, rubor), no entanto, a pentagastrina parece ser menos incómoda53-56.

O CEA sérico não é específico e apresenta-se elevado em diversas situações, tais como, doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, tabagismo, doença pulmonar benigna e neoplasias não tiroideias. Por esta razão, e também porque o seu valor não sofre alterações após estimulação, este marcador não demonstrou ser útil no diagnóstico precoce de CMT. É importante para avaliar a progressão da doença, caso o CMT seja clinicamente evidente, e para monitorizar o doente
após tiroidectomia total (TT)57. A presença de valores aumentados de CEA e de CT indica que existe progressão da neoplasia. Em alguns casos de doença progressiva os níveis de CEA aumentam, mas os de CT mantém-se estáveis ou diminuem, verificando-se esta mesma relação na marcação imunohistoquimica. Isto indica que o CMT é pouco diferenciado e, portanto, mais agressivo. Estes achados levam a crer que o CEA é um marcador precoce da diferenciação epitelial, enquanto a CT é um marcador tardio58. Por esta razão, a ATA recomenda que os níveis basais de CT devem ser avaliados concomitantemente com os de CEA2. Raramente os doentes com CMT avançado têm valores de CT e de CEA normais ou baixos. Isto acontece quando há erro de diagnóstico ou quando estamos perante um tumor muito indiferenciado, e por esta razão com mau prognóstico59, 60. Valores de CT inapropriadamente baixos, face à situação clínica, podem ser também ser causados por: a) “Hook Effect”; b) anticorpos heterofílicos; c) secreção preferencial de procalcitonina61.

Nos casos em que a pesquisa da mutação germinativa do RET é positiva ou há história familiar de MEN 2, devem ser pesquisados outros tumores. Implica o dosea mento do cá lcio sérico pa ra desca rta r hiperparatiroidismo primário, cujo tratamento seria cirúrgico e no mesmo tempo operatório que o CMT. Implica, também, o doseamento das metanefrinas séricas fracionadas, como rastreio de feocromocitoma. Valores normais destas metanefrinas excluem a existência de um tumor produtor de catecolaminas, mas valores ligeiramente aumentados poderão ser falsos positivos. Neste caso, devem ser avaliadas as metanefrinas e as catecolaminas urinárias de 24h e deve ser realizado um exame de imagem para avaliação das suprarrenais. Se existir um feocromocitoma, deve ser removido cirurgicamente antes da TT2.

 

ESTADIAMENTO

Caso o tumor seja localmente extenso, existam sinais ou sintomas de metástases locais/à distância ou a CT sérica seja superior a 500 ρg/ml está preconizado a realização de exames de imagem adicionais. Estes exames incluem ecografia abdominal, RM hepática, TC cervico-tóraco-abdominal, RM da coluna e bacia e ainda cintigrafia óssea2, 62. O cut-off de CT foi estabelecido tendo em conta um estudo com 300 doentes avaliados antes da TT, que verificou que não eram identificadas metástases à distância quando o valor de CT sérica não ultrapassava os 500 ρg/ml63.

O estadiamento deve ser realizado tendo em conta os critérios TNM (tumor-node-metastasis) elaborados pelo AJCC que se baseiam no tamanho do tumor, na presença ou ausência de invasão extratiroideia, de metástases ganglionares regionais e de metástases à distância para classificar o tumor em 4 estadios (Tabela 1)64.

 

TESTE GENÉTICO

A pesquisa de mutações no proto-oncogene RET tem um papel fundamental na gestão do CMT, facilitando não só o diagnóstico como também o prognóstico da doença. De acordo com a localização da mutação, os doentes vão ser classificados em diferentes categorias de risco e consequentemente sujeitos a diferentes abordagens terapêuticas65. Todos os doentes diagnosticados com hiperplasia de células C ou CMT aparentemente esporádico devem ser sujeitos a pesquisa de mutações germinativas no RET. A estratégia inicial passa por sequenciar os codões mais frequentemente mutados, nomeadamente nos exões 10 e 11 (C609, C611, C618, C620, C630, C634), bem como algumas mutações nos exões 13, 14, 15 e 16 (eventualmente o exão 8). Nos casos em que não é identificada qualquer mutação ou existe uma discrepância entre o fenótipo MEN 2 e o genótipo expectável, o recomendado é sequenciar todo o gene2. Os doentes que apresentem um fenótipo característico da MEN2B devem ser submetidos à pesquisa da mutação no codão M918T (exão 16), e se negativa, no codão A883F (exão 15). Se estas duas pesquisas forem negativas então deve proceder-se à sequenciação de toda a região codificante do gene RET2.

O diagnóstico de CMT hereditário é facilitado quando já é conhecida a mutação germinativa na família, uma vez que apenas é necessário detetar especificamente o alelo mutado nos indivíduos em risco.

Uma grande percentagem dos doentes com CMT esporádico, cerca de 60%, apresentam mutações somáticas (adquiridas) do RET nas células tumorais, não sendo detetadas nos testes genéticos padrão, que utilizam DNA leucocitário25, 29, 66, 67. A presença destas mutações correlaciona-se com existência de metástases ganglionares, persistência da doença e menor sobrevida68. No entanto, existe um estudo que verificou que apenas mutações somáticas nos exões 15 e 16 estão associadas a pior prognóstico67. Uma vez que permanece por esclarecer o impacto da pesquisa de mutações somáticas do RET no decurso da doença, não se encontra preconizado esta pesquisa por rotina.

O teste genético bem como o posterior aconselhamento deve, portanto, ser oferecido aos: a) doentes com CMT, hiperplasia das células C ou MEN 2; b) familiares de 1º grau de casos índex com mutação germinativa no RET identificada; c) pais de doentes com fenótipo MEN2B; d) doentes com amiloidose cutânea; e) doentes com DH e mutação germinativa do exão 102.

 

TRATAMENTO

1. Aconselhamento pré-conceção e pré-natal

Deve ser considerado aconselhamento genético, nomeadamente diagnóstico pré-implantação ou pré- natal, a todos os portadores de mutações no gene RET em idade fértil, particularmente os que apresentam uma síndrome MEN2B2.

2. Prevenção / profilaxia

A cirurgia profilática é muito utilizada em síndromes neoplásicas hereditárias e idealmente deve cumprir determinados critérios: a) a mutação deve ter penetrância completa ou quase completa; b) deve existir um teste fidedigno de deteção da mutação; c) o órgão atingido é prescindível ou existe terapia de substituição; d) o órgão pré-canceroso pode ser removido com morbilidade reduzida e virtualmente sem mortalidade; e) deve existir um teste confiável para verificar se a cirurgia foi curativa. No caso das síndromes MEN todos estes critérios são cumpridos e, por isso, deve ser realizada a TT profilática antes da sua transformação neoplásica ou enquanto esta se encontra confinada à glândula.

As guidelines para CMT hereditário, descrevem os fenótipos associados com mutações específicas do RET e, de acordo com estas, a idade recomendada para TT profilática69-71. As guidelines da ATA de 2015, classificam as mutações em três categorias (ATA-HST – “maior risco”, ATA-H – “alto risco”; ATA-MOD –“risco moderado”), tendo em conta o risco de transformação maligna (Tabela 2)2. Assim, as crianças portadoras de mutações da categoria de ATA-HST (CMT altamente agressivo), ou seja com MEN2B e mutação no codão M918T do RET, devem ser submetidas a TT no primeiro ano de vida, possivelmente nos primeiros meses. Na ausência de nódulos linfáticos suspeitos, a realização de esvaziamento cervical do compartimento central (níveis VI e VII) deve ser baseada na possibilidade de identificação das glândulas paratiroides e na capacidade de as preservar in situ ou de as autotransplantar porque nesta idade são muito difíceis de identificar, havendo um grande risco de hipoparatiroidismo. Por isso, se o cirurgião não conseguir identificá-las, deve ponderar prescindir do esvaziamento72, 73. No caso de a criança ter já um CMT palpável ou valores de CT sérica elevados, existe uma grande probabilidade de existirem metástases ganglionares, por isso os benefícios de realizar o esvaziamento superam os riscos associados com o procedimento. Teoricamente, uma criança muito pequena com MEN2B poderá ser monitorizada e a TT adiada até esta ser mais velha e a cirurgia ter menos riscos. No entanto, ainda não existem estudos que avaliem a eficácia desta abordagem2. Crianças portadoras de mutações na categoria de ATA-H, geralmente desenvolvem CMT nos primeiros anos de vida, e por esta razão a TT deve ser realizada até aos 5 anos, de acordo com a elevação dos valores de CT. O esvaziamento cervical do compartimento central deve ser realizado em crianças com valores de CT>40 ρg/mL, ou quando existe evidência imagiológica ou clínica de metástases ganglionares. Crianças portadoras de mutações na categoria de ATA-MOD devem ser submetidas a exame físico, ecografia cervical e doseamento de CT sérica anualmente a partir dos 5 anos de idade. A decisão acerca da altura ideal para realizar a TT deve basear-se na deteção de valores elevados de CT sérica. A cirurgia profilática pode ser adiada décadas, com a avaliação clínica e laboratorial regular. No entanto, há pais que preferem optar pela TT profilática aos 5 anos de idade.

 

Tabela 3

 

3. Doença primária clinicamente evidente

O tratamento de escolha tanto para o CMT esporádico como para o hereditário é a TT com o esvaziamento cervical. Tendo em conta as complicações associadas com a repetição de uma cirurgia cervical, o cirurgião deve ressecar os compartimentos necessários durante a primeira TT, baseando-se na relação entre a frequência e padrão das metástases ganglionares, a localização e tamanho da lesão primária, achados ecográficos e níveis de CT e CEA.

Relativamente à localização e tamanho da lesão, sabe-se que os tumores localizados no polo superior da tiroide metastizam inicialmente para a porção superior do compartimento ipsilateral (25% poupam o compartimento central), enquanto tumores localizados na região intermédia e inferior da glândula metastizam inicialmente para o compartimento central2, 74, 75. Uma vez que a drenagem linfática é ipsilateral, a existência de metástases no compartimento lateral contralateral indica a presença de uma doença incurável76. Num estudo realizado por Moley, verificou-se que pacientes com tumor unilateral apresentam metástases ganglionares em 81% das disseções do compartimento central, 81% das disseções do compartimento ipsilateral (nível II a V) e 44% das disseções do compartimento contralateral (nível II a V). Os doentes com tumores bilaterais intratiroideus apresentam metástases ganglionares em 78% das vezes no compartimento central, 71% no compartimento ipsilateral ao tumor com maior tamanho e 49% no compartimento contralateral. Surpreendentemente, a frequência de metástases ganglionares no compartimento central e lateral varia entre 50% e 75%, independentemente de o tumor ter menos de 1 cm ou mais de 4 cm. A sensibilidade da avaliação intraoperatória de metástases ganglionares pelo cirurgião é cerca de 64% e a especificidade 71%77.

A avaliação pré-operatória do nível sérico de CT é também muito importante para determinar a extensão de metástases ganglionares. Um estudo realizado em
2010 avaliou 300 doentes com CMT tratados com TT e esvaziamento ganglionar e verificou que quando a CT é
<20 ρg/mL, virtualmente não existe risco de metástases ganglionares (valor normal <10 ρg/mL). Níveis basais de
20, 50, 200 e 500 ρg/mL estão associados a metástases ganglionares centrais e laterais ipsilaterais, metástases centrais contralaterais, metástases laterais contralaterais e metástases no mediastino superior, respetivamente. Com níveis <1000 ρg/mL, a disseção compartimental bilateral permite atingir a cura bioquímica em 50% dos doentes, enquanto que para valores superiores tal não acontece. Após esvaziamento cervical, se os valores de CT basais forem <10 ρg/mL, o paciente está “bioquimicamente curado” e tem uma sobrevida aos 10 anos de 97,7%78. No entanto, é preciso ter em conta que 3% destes doentes vão ter uma recorrência bioquímica em 7,5 anos79.

Por último, é preciso avaliar os valores de CEA séricos. Existe um estudo com 150 doentes, em que
54 apresentavam um valor de CEA >4,7 ng/mL, que provou haver uma associação significativa entre os aumentos do CEA e a presença de 10 ou mais gânglios metastizados80.

Em suma e de acordo com as guidelines de 2015 revistas pela ATA, as recomendações são2:

• Doentes com CMT sem evidência ecográfica de metástases ganglionares cervicais ou à distância devem ser submetidos a TT e a esvaziamento do compartimento central. (Grau de recomendação B). Nestes casos, o esvaziamento do compartimento lateral deve ser considerado tendo em conta os valores de CT.
• Doentes em que o CMT está confinado aos gânglios cervicais devem ser submetidos a TT, esvaziamento central e do compartimento lateral envolvido. Nos casos em que as imagens pré- operatórias são apenas positivas no compartimento lateral ipsilateral, o esvaziamento contralateral deve ser considerado caso os níveis basais de CT sérica sejam >200 ρg/mL (grau de recomendação C).

Infelizmente, muito dos doentes com CMT e metástases ganglionares regionais não ficam curados apesar de ser realizada TT e esvaziamento cervical bilateral. No entanto, a resseção de metástases regionais é importante uma vez que pode diminuir o risco de recorrência local. Além disso, pode prevenir complicações futuras, como invasão do nervo laríngeo recorrente, do trato aerodigestivo ou dos nervos laterais do pescoço81, 82. Quando a doença se encontra já muito disseminada o objetivo da cirurgia é paliativo, tentando minimizar as complicações. Assim, na presença de um CMT que invade a traqueia, a cartilagem tiroideia ou o esófago, a extensão cirúrgica é determinada pela possibilidade de manter a capacidade de falar e engolir, a função das paratiroides e a mobilidade escapular, mas também pela esperança de vida do doente, tendo em conta a extensão da doença e as suas comorbilidades2.

Ocasionalmente, o diagnóstico de CMT é estabelecido após uma lobectomia. De acordo com a ATA, a totalização da tiroidectomia deve ser realizada caso o doente apresente uma mutação germinativa do gene RET, elevação significativa da CT sérica pós-operatória basal ou estimulada, ou exames de imagem com evidência de doença residual. Nos doentes em que o esvaziamento ganglionar foi inadequado, deve ser considerada a repetição da cirurgia caso o valor sérico de CT seja <1000 ρg/mL e tenham sido removidos 5 ou menos nódulos linfáticos metastizados na primeira cirurgia2, 83.

4. Complicações cirúrgicas

A s principa is complicações cirúrgica s são o hipoparatiroidismo e a lesão do ner vo laríngeo recorrente, e ocorrem mais frequentemente em crianças. Por esta razão, a dissecção das paratiroides (sempre que possível, deixadas in situ com pedículo vascular) e do nervo laríngeo recorrente em toda a sua extensão deve ser cuidadosa36, 84. A lesão bilateral deste nervo pode implicar a realização de uma traqueostomia, de modo a assegurar via aérea adequada84. O cirurgião que realiza este tipo de cirurgia deve ter bastante experiência na identificação das paratiroides e no seu autotransplante, se acidentalmente forem removidas ou desvascularizadas. Um dos locais para autotransplantação pode ser o músculo esternocleidomastoideu, nos casos de CMT esporádico, de MEN2B ou de MEN2A com uma mutação RET raramente associada a hiperparatiroidismo primário. Nos restantes casos, o tecido paratiroideu deve ser enxertado num leito muscular heterotópico, tal como o músculo braquiorradial, uma vez que neste caso será mais fácil remover o enxerto caso se verifique o desenvolvimento de hiperparatiroidismo primário85.

O esvaziamento cervical do compartimento lateral apresenta, também, complicações, como a linforragia e a lesão do nervo espinhal acessório, com consequente disfunção motora do ombro, que ocorrem em 0,5-8% e 25-50% dos doentes, respetivamente86-88.

5. Vigilância e cuidados pós-operatórios

Após realização de TT, é importante fazer substituição da função tiroideia através da administração de levotiroxina sódica, de forma a manter os níveis de TSH dentro dos limites da normalidade, que de acordo com a ATA devem ser avaliados 4 a 6 semana após a realização da cirurgia. Visto que o CMT não é uma neoplasia folicular, não existe qualquer motivo para suprimir a TSH2.

Nas situações em que ocorre hipoparatiroidismo sintomático, o tratamento inclui cálcio e calcitriol84.

É importante fazer o estadiamento pós-operatório dos doentes com CMT, de forma a classificá-los em baixo ou alto risco. Para isso são utilizados os critérios TNM, bem como o número de gânglios linfáticos metastizados e os níveis séricos pós-operatórios de CT. Este estadiamento vai permitir prever o outcome, bem como planear o seguimento. Nas guidelines de
2015, a ATA sugere que o sistema TNM deveria ser modificado de forma a incluir 4 grupos, de acordo com o número de metástases ganglionares (0, 1-10,
11-20, >20)2, 89, 90. A normalização dos níveis de CT no pós-operatório está associada a bom prognóstico, no entanto, existe alguma controvérsia relativamente ao tempo que demora os níveis de CT a atingir o nadir. Alguns estudos apontam para 3 meses91, 92. Uma vez que o tempo de semi-vida do CEA é mais prolongado, o seu nadir é ainda maior. Assim, de acordo com a ATA os valores séricos de CT e CEA devem ser avaliados 3 meses após a cirurgia, a cada 6 meses durante o primeiro ano e depois anualmente. Não existe consenso em relação ao valor sérico de CT que indica que a TT foi curativa. Alguns investigadores consideram que os níveis devem ser inferiores ao limite detetável93, outros propõem que os níveis de CT estimulada devem ser inferiores a 10 ρg/mL92, 94. Sabe-se, no entanto, que valores até 150 ρg/mL indicam doença persistente ou recorrente na maioria das vezes confinada aos gânglios cervicais93. Estes doentes devem, então, ser submetidos a exame físico e ecografia cervical. De seguida, a BAAF é útil para confirmar o diagnóstico e o doseamento de CT no aspirado pode aumentar a especificidade e a sensibilidade do procedimento46, 95. Se estes estudos forem negativos, devem ser avaliados de 6 em 6 meses, com exame físico, doseamento de CT e CEA séricos e ecografia cervical. É importante calcular o tempo de duplicação dos níveis séricos de CT e CEA, que é calculado fazendo avaliações seriadas com intervalos máximos de 6 meses, e que permite estimar a taxa de crescimento do CMT, sendo que o tempo de duplicação da CT é um melhor preditor de sobrevida que o do CEA96. Quando os valores de CT sérica excedem os 150 ρg/Ml, os doentes devem realizar um estudo imagiológico aprofundado, nomeadamente ecografia cervical, TC torácico, TC/RM com contraste do fígado, cintigrafia óssea e RM da pelve e esqueleto axial2.

6. Doença persistente/recorrente

Considerando que o CMT metastático é incurável, os objetivos da terapêutica são controlar a doença locorregional, os sintomas provocados pelo excesso de hormonas (como diarreia e síndrome de Cushing), os sintomas associados às metástases (como dor ou fraturas ósseas) e as metástases que põem a vida do doente em risco (como as que provocam obstrução brônquica ou compressão medular).

6.1. Doença locorregional

Doentes com CMT recorrente ou persistente a nível cervical são candidatos a repetir a cirurgia, o que implica a resseção de todo o compartimento cervical (central ou lateral) com lesões histologicamente positivas. Procedimentos limitativos, como o berry picking, devem ser evitados, a não ser que anteriormente já tenha sido realizada uma cirurgia mais extensa. Um terço dos doentes submetidos a nova cirurgia têm os seus níveis séricos de CT reduzidos para valores normais, no entanto, raramente se tornam indetetáveis. Os resultados a longo prazo são bastante favoráveis, com excelente prevenção de recorrência local97-100.

É importante referir que a ablação com iodo radioativo não se encontra indicada, uma vez que não se verificou melhoria da sobrevida com a sua utilização101. No entanto, deve ser considerada nos casos raros em que existam tumores misto de CMT com carcinoma
papilar ou folicular, provocando o chamado “efeito espectador”, ou seja, o iodo radioativo incorporado pelas células foliculares provoca danos nas células do CMT adjacentes102-105.

Em relação à radioterapia externa (EBRT), os seus benefícios ainda não estão bem estudados porque não existem ensaios clínicos randomizados prospetivos. De acordo com a ATA, esta terapêutica deve ser utilizada no pescoço e mediastino e encontra-se reservada para pacientes com alto risco de recidiva local (CMT residual microscópico ou macroscópico, extensão extratiroideia, ou metástases ganglionares extensas) e para aqueles que estejam em risco de obstrução da via aérea. O seu principal objetivo não é aumentar a sobrevida dos doentes, mas sim, controlar localmente a doença. Os potenciais benefícios têm de ser contrabalançados com a sua toxicidade aguda e crónica, nomeadamente, eritema ou descamação cutânea, mucosite, esofagite e edema laríngeo. Devido à odinofagia e disfagia provocadas, muitos doentes necessitam de alimentação através de sonda nasogástrica. A longo prazo, a EBRT pode provocar hiperpigmentação da pele, telangiectasias, disfonia, xerostomia, osteorradionecrose, trismo, dano arterial, lesão do sistema nervoso central ou ainda obstrução esofágica ou da via aérea. Apesar de todos os possíveis efeitos secundários, no geral esta terapêutica é bem tolerada106. Antes de iniciar a ERBT, o cirurgião deve ter a certeza que o doente não é candidato a nova cirurgia, visto que após a sua utilização o procedimento cirúrgico é tecnicamente mais difícil e está associado a mais complicações2.

6.2. Metástases à distância

É importante ter em conta que em muitos casos a avaliação imagiológica falha em detetar metástases de CMT em doentes com níveis séricos de CT elevados após TT e é, muitas vezes, necessária laparoscopia ou laparotomia exploradora, com biópsia hepática. Esta deteção é de extrema importância uma vez que doentes com metástases à distância não são candidatos a cirurgia locorregional extensa com intenção curativa107.

Cerca de 45% dos doentes com CMT avançado apresentam metástases hepáticas. Quando são grandes e isoladas, deve ser proposta cirurgia de resseção. Se forem múltiplas, disseminadas, <30mm e envolvendo menos de 1/3 do fígado, o melhor tratamento será a quimioembolização ou a terapia sistémica2, 108.

Em doentes com CMT metastático e sintomas neurológicos, incluindo os que são candidatos a terapêutica sistémica, deve ser considerada a realização de um exame de imagem cerebral. As metástases cerebrais clinicamente evidentes surgem em 1-5% dos doentes com CMT109. Se isoladas, são candidatos a resseção cirúrgica ou EBRT (incluindo radiocirurgia estereotáxica). Se múltiplas, a terapêutica mais indicada é a radioterapia a todo o cérebro2, 110, 111.

Doentes com compressão medular por metástases ósseas, requerem tratamento urgente com glucocorticoides, descompressão cirúrgica, ou se tal não for possível, EBRT isolada112, 113. Para doentes com fraturas, as opções terapêuticas incluem cirurgia, termoablação, injeção de cimento ou EBRT114. Nas metástases ósseas dolorosas está recomendado o tratamento com bifosfonatos ou denosumab115, 116.

Em relação às metástases pulmonares, o tratamento vai depender do seu tamanho e localização. Se forem grandes e isoladas, deve ser utilizada resseção cirúrgica, pequenas e periféricas, radiofrequência e se múltiplas e progressivamente maiores, terapêutica sistémica2.

Por último, as raras metástases cutâneas devem ser removidas cirurgicamente ou, quando múltiplas, tratadas com EBRT ou injeção percutânea de etanol2.

Em todos os doentes em que as metástases causem dor, compressão mecânica ou sinais e sintomas de produção excessiva hormonal devem ser utilizadas terapêuticas paliativas, tais como cirurgia, EBRT ou terapêutica sistémica.

6.3. Terapêutica sistémica

De acordo com a ATA, a terapêutica sistémica não deve ser utilizada em doentes com níveis séricos de CT e CEA elevados, sem doença metastática comprovada.
Além disso, não deve ser utilizada nos doentes que apresentem doença metastática estável de baixo volume, confirmada por estudos imagiológicos, ou com tempos de duplicação de CT e CEA superiores a 2 anos2, 117-119. A terapêutica sistémica fica então reservada para doentes com doença progressiva sintomática, em que a terapêutica convencional falhou ou não pode ser utilizada.

O uso de agentes citotóxicos “convencionais” de forma isolada ou em combinação não é considerado primeira linha em doentes com CMT persistente ou recorrente devido às baixas taxas de resposta terapêutica (15-20%) e devido ao efeito promissor das novas terapêuticas biológicas. Em doentes selecionados poderão ser utilizados, sendo os regimes terapêuticos mais eficazes aqueles que combinam a doxorrubicina com outro agente, ou o 5-fluorouracilo com a dacarbazina120-122.

Tal como referi anteriormente, todos os doentes com MEN2A e B e cerca de metade dos doentes com CMT esporádico apresentam mutações germinativas do gene RET. Além disso os recetores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR) do tipo 1 e 2 estão frequentemente sobreexpressos nos doentes com CMT, tanto nas células tumorais como no endotélio vascular de suporte 123. Muitos agentes terapêuticos que têm como alvo a cinase do VEGFR-2, tem também como alvo a cinase do RET. Nos últimos anos têm vindo a ser utilizados vários inibidores da tirosina-cinase (TKI), tais como gefitinib, cabozantinib, axitinib, imatinib, sunitinib, motesanib, sorafenib, e vandetanib, em ensaios clínicos com doentes com CMT em estadio avançado. No entanto, apenas o vandetanib (2011) e o cabozantinib (2012), de administração oral, foram aprovados pela FDA (U.S. Food And Drug Administration) e pela EMA (European Medicines Agency) para o tratamento de CMT agressivo e sintomático. O vandetanib é um inibidor das cinases do RET, EGFR e VEGFR, utilizado na dose máxima tolerada de 300 mg/dia, enquanto que o cabozantinib é um inibidor das cinases do RET, c-MET e VEGRF, utilizado na dose de 140 mg/dia. Ambos demonstraram em ensaios clínicos de fase III o potencial para controlo da doença, com respostas duradouras e aumentos significativos da sobrevida livre de progressão.

No entanto, para que tal se verifique é necessário o seu uso diário e crónico e a toxicidade a curto prazo destes agentes é significativa, o que faz com que muito doentes reduzam a dose ou suspendam o tratamento. Além disso, existe pouca informação acerca da sua toxicidade crónica e não existem dados acerca da melhoria da sobrevida124-126. Assim sendo, estes fármacos têm apenas indicação nos doentes com carga tumoral significativa e progressão tumoral documentada.

 

CONCLUSÃO

O CMT, embora bastante raro, apresenta grande morbimortalidade, principalmente se o diagnóstico for realizado tardiamente. Assim, torna-se essencial diagnosticar e tratar o mais precocemente possível.

O diagnóstico tem por base a história clínica e exame físico, mas também, exames auxiliares de diagnóstico, nomeadamente o doseamento sérico de CT e CEA, a ecografia, a citologia e ainda a pesquisa de mutações germinativas do gene RET.

O único tratamento como intenção curativa é a TT com esvaziamento do compartimento central, e eventualmente lateral, tendo em conta os achados ecográficos e os valores de CT. É importante que o cirurgião resseque todos os compartimentos necessários aquando da primeira cirurgia, uma vez que cirurgias subsequentes terão maior dificuldade técnica e piores resultados. Caso a doença esteja já muito disseminada, o objetivo da cirurgia passa a ser paliativo, minimizando as complicações e o envolvimento de órgãos vitais. É, também, importante controlar os sintomas provocados pelo excesso hormonal, como diarreia e síndrome de Cushing.

No caso de doença metastizada à distância, as opções terapêuticas incluem resseção cirúrgica, quimioembolização, radioterapia externa ou terapia sistémica dependendo da localização e características das metástases. A terapêutica sistémica encontra-se reservada para a doença progressiva sintomática, em que a terapêutica convencional falhou ou não pode ser utilizada. Em alguns doentes pode ainda ser utilizada terapêutica biológica, nomeadamente os TKI. Estes novos fármacos têm apenas indicação na doença progressiva significativa, uma vez que apresentam importantes efeitos laterais e relativamente poucos estudos a longo-prazo.

 

 

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Correspondência:

ANA MARGARIDA ARAÚJO MARTINS

e-mail: ana.margarida.a.martins@gmail.com

 

Data de recepção do artigo:

20/03/2017

Data de aceitação do artigo:

09/06/2017

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