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Acta Obstétrica e Ginecológica Portuguesa

versão impressa ISSN 1646-5830

Acta Obstet Ginecol Port vol.11 no.1 Coimbra mar. 2017

 

ARTIGO DE REVISÃO/REVIEW ARTICLE

Terapêutica farmacológica fetal

Fetal drug therapy

Ana Costa*, Carla Ramalho**

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

*Aluna do Mestrado Integrado em Medicina

**Professora auxiliar de Obstetrícia e Ginecologia

Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence


 

ABSTRACT

Fetal drug therapy can be defined as the administration of specific drugs, with the aim of treating any fetal pathology, seeking the improvement of long-term perinatal results. This review will provide updated information about some fetal pharmacologic therapies that are exclusively destined to the treatment of fetal pathologies, which don’t include any mother’s issues that require simultaneous treatment.

Keywords: Drug therapy; Fetal therapy; Fetal arrhythmias; Fetal goiter; Congenital adrenal hyperplasia.


 

Introdução

A terapêutica farmacológica fetal é uma área relativamente recente da medicina não invasiva que pode ser definida como a administração de medicamentos específicos com o objetivo de tratar alguma patologia fetal, procurando melhorar os resultados perinatais ou a longo prazo. O seu início ocorreu há quase 60 anos, aquando da administração de uma transfusão peritoneal para o tratamento da anemia fetal1. Cerca de uma década depois surgiram novos avanços com a admi­nistração bem-sucedida de elevadas doses de vitami­na B12 no tratamento da acidemia metilmalónica fetal. Desde então, tem sido utilizada como uma nova abordagem da medicina moderna no tratamento de várias patologias fetais, tais como a utilização de fármacos cardiovasculares nas arritmias cardíacas fetais e o tratamento da patologia tiroideia fetal. Em virtude da constante investigação têm surgido novas áreas de intervenção farmacológica fetal, como, por exemplo, alguns erros do metabolismo, mas a informação disponí­vel até ao momento ainda é reduzida2,3.

Com vista à maximização da eficácia do fármaco no feto podem ser utilizadas diferentes vias de administração, nomeadamente, via transplacentária, com a admi­nistração materna do fármaco, via intravascular, na qual o fármaco atinge diretamente o espaço intravascular fetal através da cordocentese e a via intra-amniótica, com a infusão do fármaco na cavidade amniótica através de uma amniocentese2.

Esta revisão vai fornecer uma atualização das tera­pêuticas farmacológicas fetais que se destinam exclusivamente ao tratamento de patologias fetais, excluindo-se condições maternas que requerem tratamento simultâneo.

Metodologia

Foram pesquisados os artigos na base de dados Medline (PubMed) escritos em língua inglesa ou portuguesa publicados nos últimos anos, usando como palavras-chave «prenatal therapy», «fetal therapy», «thyroid di­sorders», «congenital heart block», «methylmalonic acidemia», «pyridoxine-dependent epilepsy», «3-phosphoglycerate-dehydrogenase deficiency», «holocarbo­xylase synthetase deficiency», «Smith-Lemli-Opitz syn­drome», «congenital adrenal hyperplasia», «congeni­tal cystic adenomatoid malformations» e «taquyarr­hy­thmias». Foram excluídos os artigos que abordavam o tratamento através de modalidades cirúrgicas ou mini­mamente invasivas. As referências bibliográficas dos artigos incluídos foram também analisadas e incluídas quando considerado pertinente.

Apresentação e discussão  dos resultados

Patologia Cardíaca

Bloqueio cardíaco congénito  secundário a auto-anticorpos maternos

O bloqueio auriculoventricular congénito é uma  situa­ção rara, com uma prevalência de 1/20.000 nascimentos, definido como uma frequência cardíaca  persistentemente <100 bpm, associada ou não a alte­rações cardíacas estruturais. Defeitos cardíacos  estruturais, tais como malformação cardiaca major  ou mesotelioma do nó aurículo-ventricular, são  responsáveis pelo distúrbio da condução em 50% dos casos. Nos restantes casos, o bloqueio cardíaco  congénito ocorre num coração estruturalmente normal, sendo mediado por anticorpos anti- ribonucleoproteina (anticorpos anti-SSA/SSB)2,4. Estes anticorpos entram na circulação fetal durante o segundo trimestre de gestação e podem pro­vocar inflamação imuno-mediada do nó auriculoventricular e dos tecidos do miocárdio. A consequente substituição do nó auriculoventricular e dos miócitos necróticos por fibrose geralmente resulta em bloqueio cardíaco e, em situações mais graves, condiciona fibroelastose endocárdica e cardiomiopatia dilatada5. Mulheres grávidas com anticorpos anti-Ro/SSA têm aproximadamente 2% de risco do feto desenvolver bloqueio  auriculoventricular. Este risco aumenta para 16% quando um feto anterior desenvolveu bloqueio auriculoventricular e para 55% quando coe­xiste hipotiroidismo materno6.

Esta patologia pode ser detetada através da ecocardiografia como um bloqueio auriculoventricular de grau 1 ou 2, mas a maioria dos fetos afetados tem um bloqueio auriculoventricular completo de grau 34. Os fatores de pior prognóstico são hidrópsia fetal, disfunção ventricular, frequência cardíaca <55bpm e/ou parto pré-termo2.

A substancial morbilidade e mortalidade relacionadas com a doença têm incentivado a procura de terapêuticas intrauterinas eficazes. Tratando-se de uma doença progressiva, a melhor altura para iniciar tera­pêutica parece ser em estadios precoces, quando a inflamação do tecido de condução cardíaco, mas não a fibrose, está presente4,7.

Um estudo observacional retrospetivo evidenciou resultados benéficos com a administração de dexame­tasona materna oral, com uma taxa de sobrevivência ao final do primeiro ano de vida de 90% no grupo tratado comparada com 46% no grupo não tratado5. No entanto, outro estudo que comparou 30 grávidas tratadas com dexametasona oral (4mg/dia) com 10 grávidas que não receberam terapêutica verificou que os bloqueios de grau 3 foram irreversíveis e os bloqueios de grau 2 evoluíram para grau 3 apesar do tratamento8. Uma revisão de 19 estudos com 93 fetos com bloqueio auri­cu­loventricular tratados com esteróides maternos verificou que em 59 dos casos ocorreu persistência do bloqueio completo apesar do tratamento adequado com dexametasona ou betametasona. Por outro lado, dos 13 fetos com bloqueio auriculoventricular incompleto, três tiveram redução no grau do bloqueio e um reverteu para ritmo sinusal após o tratamento9. Adicionalmente, numerosos efeitos colaterais foram evidenciados nesses estudos. Assim, recomenda-se que o uso de esteroides seja limitado a menos que 10 semanas para evitar efeitos adversos maternos e fetais, como a restrição de crescimento e oligoâmio10.

Uma terapêutica que surgiu como alternativa aos esteroides maternos foi a imunoglobulina intravenosa. Um estudo que incluiu 24 grávidas com um primeiro filho com patologia, em que 15 receberam uma dose de 400mg/kg de imunoglobulina intravenosa na 12ª, 15ª, 18ª, 21ª e 24ª semanas de gestação, verificou que o bloqueio auriculoventricular congénito ocorreu em 20% dos fetos do grupo não tratado e em 11% do grupo tra­ta­do, concluindo-se que esta dose não foi efetiva como terapêutica profilática7.

Uma vez que uma frequência cardíaca fetal <55 bpm é fator de risco para morte perinatal tem sido proposta a terapêutica transplacentária com simpaticomiméticos2. Num estudo com 11 fetos com bloqueio auriculo­ven­­tricular congénito tratados com simpaticomiméticos demonstrou que a terapêutica não influenciou o desenvolvimento de hidrópsia fetal (odds ratio, 2) nem a morte fetal (hazard ratio, 1,16) mas associou-se a melho­ria da bradicardia (odds ratio, 49,02)11. Noutro estudo, com oito fetos tratados com simpaticomiméticos, a frequência cardíaca aumentou mais de 10% em cinco desses fetos12.

Estudos recentes têm demonstrado uma menor incidência de complicações cardíacas em recém-nascidos cujas mães foram tratadas durante o período pré-natal com hidroxicloroquina. Atualmente, ainda não existem estudos prospetivos concluídos que confirmem a eficácia do uso deste fármaco como um agente profilático para o bloqueio cardíaco congénito, encontrando-se, no entanto, em desenvolvimento, um estudo internacional promissor6,13,14.

Taquiarritmias

As arritmias fetais ocorrem em menos de 0,5% das gestações, sendo a grande maioria benignas e apenas 10-20% malignas, ou seja, requerem tratamento e apresentam prognóstico desfavorável. Existe uma grande variedade de anomalias do ritmo cardíaco fetal com frequência cardíaca fetal sustentada superior a 180 bpm, sendo o flutter auricular e a taquicardia supraventricular paroxística as mais comuns2,15-17.

A taquicardia fetal sustentada está associada a um aumento da morbimortalidade perinatal, nomeadamente hidrópsia fetal, alterações neurológicas e morte in-utero. É importante diferenciar as taquiarritmias benignas (ritmo sinusal, de início gradual, intermitente e associada à movimentação fetal) daquelas que necessitam de tratamento e vigilância específicos, sendo a base atual de diagnóstico a ecocardiografia fetal2,18. Quando está indicado tratamento, a terapêutica farmacológica in-utero é preferida em relação ao parto pré-termo.

Embora a via transplacentária materna seja geralmente aceite como a primeira linha de administração na taquiarritmia fetal, não há um consenso acerca do medicamento escolhido. Este é primeiramente influen­ciado pelo tipo de arritmia, efeitos laterais e experiencia clínica prévia2. Numerosos estudos retrospetivos têm demonstrado que a terapêutica transplacentária com digoxina, flecainida, sotalol ou amiodarona é útil na reversão da taquicardia. Alguns indicam que a digoxina é a mais usada como terapêutica antiarrítmica de 1ª linha, embora a sua eficácia no controlo da taquicardia supraventricular paroxística durante um tempo razoável tenha sido questionada. Outros têm sugerido que a flecainida e o sotalol são mais efetivos na resolução do flutter auricular e da taquicardia supra­ventricular paroxística, embora tenham surgido preocu­pações de que podem provocar uma pró-arritmia fatal19. Um estudo que analisou 159 fetos, 114 com taquicardia supraventricular e 45 com flutter auricular, em que 75 dos fetos com taquicardia supraventricular e 36 dos fetos com flutter auricular foram tratados (35 com flecainida, 52 com sotalol e 24 com digoxina), veri­ficou que 5 dias após o início do tratamento, 59% dos tratados com flecainida, 57% dos tratados com digoxi­na e 38% dos tratados com sotalol estavam em ritmo sinusal, concluindo-se que a flecainida e a digoxina são su­periores ao sotalol na conversão da taquicardia su­praventricular a um ritmo sinusal e na diminuição da frequência ventricular para valores melhor tolerados17. Noutro estudo foram tratados 28 fetos (18 com taqui­cardia supraventricular e 10 com flutter auricular), sendo que seis apresentavam hidrópsia (cinco com taquicardia supraventricular e um com flutter auricular), tendo os resultados evidenciado que todos os fetos com hidrópsia reverteram para ritmo sinusal (67% com sotalol como terapêutica única e 33% após adição de flecainida) e que dos fetos sem hidrópsia 91% converte­ram para ritmo sinusal (90% com sotalol como tera­pêutica única e 10% após adição de flecainida ou digoxi­na), concluindo-se que o sotalol pode ser utilizado como terapêutica de 1ª linha no flutter auricular fetal e é uma opção eficaz e segura no tratamento da taquicardia supraventricular fetal, principalmente na ausência de hidrópsia18.

As taquiarritmias fetais persistentes complicadas por hidrópsia têm pior prognóstico e pior resposta à tera­pêutica, ocorrendo morte em mais de 25%. Esta situa­ção pode ser parcialmente explicada pela transferência placentária de fármacos prejudicada pelo edema e pela perfusão placentária alterada. Quando o tratamento por via transplacentária não é eficaz, as vias intraumbilical, intramuscular ou intraperitoneal têm sido utilizadas16.

A administração de fármacos antiarrítmicos tem sido associada a risco de complicações maternas. Um estudo que incluiu 159 grávidas verificou que um terço das grávidas relataram sintomas adversos, sendo os mais frequentes náuseas e tonturas. Na maioria dos casos, os sintomas não implicaram alteração do tratamento à exceção de três grávidas devido ao desenvolvimento de hipocaliémia e bradicardia17. Outro estudo, que inclui 30 grávidas, encontrou efeitos adversos maternos em metade dos casos, nomeadamente tonturas, fadiga, náuseas, vómitos, cefaleias e dispneia, não tendo sido necessário suspender a terapêutica em nenhum dos casos18. Devido ao risco de condicionar arritmias, a maioria dos protocolos de utilização é efetuado em internamento e prevê a realização de ECG materno e de doseamento dos níveis do fármaco usado (digoxina, por exemplo) para vigilância materna20.

Patologia Tiroideia

Hipotiroidismo

O hipotiroidismo fetal associado a bócio geralmente está relacionado com fatores maternos, tais como deficiência ou excesso de iodo, doenças autoimunes da tiroide ou exposição a medicamentos que afetam a função tiroideia21.

O hipotiroidismo fetal grave no início da gravidez pode prejudicar o desenvolvimento do sistema nervoso central e, apesar do tratamento pós-natal precoce, condicionar alterações da linguagem e das capacidades percetivo-motoras e visuo-espaciais. Adicionalmente, o bócio fetal pode condicionar compressão da traqueia e do esófago, resultando em hidrâmnios e dificuldades respiratórias22. O reconhecimento e o tratamento do hipotiroidismo in-utero não só reduz as complicações obstétricas associadas ao bócio como melhoram o prognóstico dos fetos afetados23.

A instilação intra-amniótica de medicamentos tem sido descrita no hipotiroidismo fetal com bócio, uma condição na qual a suplementação de tiroxina transplacentária não é possível devido à impossibilidade de atravessar a placenta e aos efeitos adversos maternos2. O tratamento com tiroxina intra-amniótica tem como objetivo a normalização da função tiroideia fetal, aumentando os níveis séricos de tiroxina e reduzindo os de hormona estimulante da tiroide (TSH). Simultaneamente, a redução do tamanho do bócio é esperada23. Um estudo retrospetivo com 12 fetos com hipo­tiroidismo tratados in útero com L-tiroxina (200-800 µg/injeção) demonstrou que o tamanho da tiroide diminuiu em oito de nove casos e os níveis de TSH no líquido amniótico diminuíram nos seis casos investi­gados, voltando ao normal em quatro. No entanto, ao nascimento, todos os recém-nascidos apresenta­ram hipotiroidismo, indicando que os níveis de TSH intra-amnióticos não refletem fielmente a função tiroideia fetal. Assim, o estudo confirmou a viabilidade e a segurança do tratamento com L-tiroxina intra-amniótica no hipotiroidismo fetal, realçando que, embora a redução do tamanho do bócio seja geralmente obtida, a função tiroideia permanece deficiente ao nascimento21. Um caso de hipotiroidismo fetal associado a bócio, tratado com levotiroxina intra-amniótica com uma dose de 10 µg/Kg de peso fetal estimado/semana, num total de cinco doses entre as 31 e as 37 semanas, evidenciou uma diminuição do tamanho da glândula tiroideia e eutiroidismo ao nascimento22. Noutro caso de bócio fetal tratado com injeções intra-amnióticas entre as 31 e as 36 semanas, três de tri-iodotironina (60 µg, 60 µg e 120 µg) e uma de tiroxina (150µg), houve redução das dimensões da tiroide e normalização da função tiroideia23.

A injeção de levotiroxina na veia umbilical, devido aos elevados riscos associados, deve restringir-se a situa­ções de hidrâmnios progressivos apesar de injeções repetidas na cavidade amniótica24.

Hipertiroidismo

O hipertiroidismo fetal é uma doença rara, que ocorre em 1 em cada 70 gestações de grávidas com doença de Graves ou em 1 em cada 4.000-50.000 gestações, que resulta da passagem de imunoglobulinas estimuladoras da mãe para o feto. A passagem transplacentária começa pelas 20 semanas e atinge o seu máximo pela 30ª semana. Esses auto-anticorpos ligam-se ao recetor da hormona estimuladora da tiroide e aumentam a secreção de hormonas tiroideias25.

A hipertrofia da glândula tiroideia e o hipertiroi­dismo fetais podem causar taquicardia fetal, bócio, oligoâmnios, restrição do crescimento e maturação óssea acelerada. Falência cardíaca e hidrópsia também podem ocorrer e condicionar efeitos deletérios no desenvolvimento neural26. A taxa de mortalidade associa­da é de 12-20%, normalmente devido a insuficiência cardíaca, mas outras possíveis causas são compressão da traqueia, infeções e trombocitopenia25.

Os fatores mais importantes para a suspeição do diagnós­tico de hipertiroidismo fetal são a história materna e os achados ecográficos. O doseamento dos níveis dos anticorpos maternos contra o recetor da hormona estimulante da tiroide e das imunoglobulinas estimuladoras da tiroide deve ser realizado entre as 24 e as 28 semanas de gestação. O doseamento no sangue fetal colhido por cordocentese permite o diagnóstico de tireotoxicose fetal, mas condiciona riscos de hemorragia, bradicardia ou morte, Assim, só deve ser rea­lizado nos casos em que existam dúvidas do diagnóstico após a ecografia25.

Uma vez que sem tratamento esta patologia pode associar-se a alta morbilidade e mortalidade perinatal, o tratamento intrauterino através da administração materna de fármacos anti-tiroideus tem sido relatado e recomendado, resultando num prognóstico mais favorável. Um feto com 30 semanas de gestação com hipertiroidismo, confirmado por análise do sangue do cordão umbilical, foi tratado com 150 mg/dia de propiltiouracilo administrado por via oral materna, verificando-se resolução da taquicardia após duas semanas de tratamento27. De forma similar, um outro feto com hipertiroidismo com taquicardia de 180 bpm foi tratado com 100 mg de propiltiouracilo 3 vezes/dia administrado por via oral materna, ocorrendo reversão para uma frequência cardíaca normal em 48 horas26. Noutro estudo, um feto com 31 semanas de gestação com diagnóstico de hipertiroidismo foi tratado com 20 mg/dia de metimazol através da administração oral materna, ocorrendo o retorno aos valores normais da frequência cardíaca e do volume do líquido amniótico às 33 semanas de gestação28. Não se detetaram alte­rações no exame físico do recém-nascido20,21,28.

Durante a terapêutica devem ser monitorizados a frequência cardíaca e o crescimento fetal, assim como, a função tiroideia materna, com o objetivo de avaliar a eficácia da terapêutica e a ocorrência de efeitos adversos27. A dose de fármaco é titulada em função da frequência cardíaca fetal. Se a mãe desenvolver hipotiroi­dismo, é tratada com tiroxina, não sendo prejudicial para o feto, uma vez que, a passagem através da placenta é reduzida25.

Doenças Metabólicas

Convulsões dependentes da piridoxina

As convulsões dependentes da piridoxina são uma encefalopatia epilética autossómica recessiva caracte­rizada por resistência aos antiepiléticos convencionais, mas com resposta a doses farmacológicas de piridoxina, cuja incidência pode variar entre 1/20.000 e 1/600.00029,30. A apresentação clássica consiste em convulsões neonatais associadas a sintomas de encefalopatia, tais como agitação, nervosismo, irritabilidade, reações de medo e problemas na alimentação. Em retrospetiva, cerca de 20% das grávidas relatam movimentos fetais anormais altamente sugestivos  de convulsões intrauterinas no 3º trimestre de gestação31.

O tratamento pré-natal com piridoxina durante a gravidez pode prevenir convulsões intrauterinas e melho­rar o desenvolvimento neurológico30. A terapêu­tica pré-natal com piridoxina (50 e 60 mg por dia por via oral) com início no 1º trimestre, na segunda gravidez de duas grávidas com um primeiro filho com convulsões dependentes de piridoxina, foi bem tolera­da pela grávida, não tendo sido detetados movimentos fetais anormais e tendo decorrido a gravidez e o parto sem complicações. As crianças demonstraram um me­lhor desenvolvimento neurológico que os seus irmãos primogénitos, apesar de manifestarem algum grau de atraso no desenvolvimento31. Noutro estudo, o tratamento pré-natal com piridoxina em alta dose seguido por um tratamento pós-natal foi eficaz na prevenção de convulsões mas não conseguiu atenuar os resultados cognitivos pobres em dois descendentes afetados da mesma família32.

Assim, o tratamento intrauterino profilático com piridoxina deve ser considerado em fetos em risco de convulsões dependentes da piridoxina com vista à me­lho­ria dos resultados. No entanto, a exposição ao tratamento deve ser limitada ao menor intervalo possível, de forma a evitar efeitos relacionados com a possível neurotoxicidade da piridoxina30,33.

Deficiência da desidrogenase-3-fosfoglicerato

A deficiência da desidrogenase 3-fosfoglicerato é uma doença autossómica recessiva relacionada com a síntese de L-serina cuja apresentação clínica consiste em microcefalia congénita, atraso psicomotor grave e convulsões34. Adicionalmente, uma tetraplegia espástica grave torna-se evidente nos primeiros anos de vida e os doentes manifestam irritabilidade, hipertonia e dificuldades na alimentação35. Problemas visuais, tais como estrabismo, nistagmo, cataratas e atrofia ótica são frequentemente relatados. Mais raramente, surgem anemia megaloblástica, trombocitopenia e hipogonadismo36.

A terapêutica oral pós-natal com L-serina é benéfica para o tratamento das convulsões, mas a prevenção da microcefalia congénita requer uma abordagem pré-natal2. Um único caso de administração materna de três doses de 5 g de L-serina (190 mg/kg) diariamente condicionou uma aceleração no crescimento do cérebro fetal, com um aumento do percentil do perímetro cefálico (do percentil 29 às 26 semanas para o percentil 76 às 31 semanas), sugerindo que este distúrbio da síntese de aminoácidos pode eventualmente vir a ser tratado com sucesso no período pré-natal34.

Acidemia metilmalónica fetal

A acidemia metilmalónica, causada pela deficiência da apoenzima metilmalonil-CoA mutase, é um erro inato do metabolismo autossómico recessivo37. Apresenta um amplo espetro clínico que varia desde morte nas primeiras semanas de vida até manifestações de início tardio com os primeiros sintomas a surgirem na segunda década de vida. Os recém-nascidos afetados podem apresentar acidose metabólica, deterioração neurológica, letargia, hipotonia, supressão da medula óssea e falência hepática e renal. Malformações congénitas, tais como microcefalia, doença cardíaca e dismorfias também têm sido descritas. As formas de início tardio podem apresentar-se como atraso mental, epilepsia, hipotonia, marcha instável, alterações da fala, retinopatia pigmentar, anemia megaloblástica, insuficiência renal e hepática ou sintomas psiquiátricos38.

Várias técnicas têm sido utilizadas no diagnóstico pré-natal da acidemia metilmalónica incluindo a determinação do metilmalonato no líquido amniótico e na urina materna, a determinação da reação da mutase e dos metabolitos da cobalamina em amniócitos cultivados, estudos de incorporação do [14C]-propionato e a determinação da atividade da metilmalonil-CoA mutase nas vilosidades coriónicas.37 Assim, o diagnóstico pré-natal utilizando abordagens genéticas molecu­lares e bioquímicas permitiu que a terapêutica pré-natal com vitamina B12 tenha sido descrita em alguns casos.39 Em três artigos três fetos com acidemia metilmalónica foram tratados desde a 21ª, 27ª e 31ª semanas de gestação até ao nascimento com hidroxicobalamina ou cianocobalamina administrada por via oral ou injeção intramuscular à mãe, verificando-se uma elevação da cobalamina no sangue do cordão umbilical, o que indicou transporte adequado para o feto. Nestes estudos, ocorreu uma diminuição da excreção de ácido metilmalónico na urina materna no terceiro trimes­tre da gravidez e as crianças nasceram sem sintomas clínicos e demonstraram desenvolvimento psicomotor normal nos primeiros meses de vida40-42. Por outro lado, noutro estudo um feto com acidemia metilmalónica foi tratado através da administração oral de 2 mg/dia de vitamina B12 (cianocobalamina) à mãe desde as 39 semanas de gestação até ao nascimento, verificando-se que esta dose e via de administração não foram suficientes para diminuir a excreção de ácido metilma­ló­nica na urina materna.39

Deficiência múltipla da carboxilase  responsiva à biotina

A deficiência da holocarboxilase sintetase é a forma de início precoce da deficiência múltipla da carboxilase responsiva à biotina, um raro erro inato do metabolismo da biotina, caracterizada por taquipneia, dificuldades na alimentação, hipotonia, convulsões e letargia. As crianças com início precoce apresentam crises acidóticas com acidemia láctica, hiperamonémia e acidemia orgânica no período neonatal43,44.

Como a biotina é essencial para estes doentes, a sua administração pré-natal tem sido relatada em gestações de fetos com deficiência da holocarboxilase sintetase44. Está descrito um caso em que o feto foi tratado no terceiro trimestre da gestação, através da administração oral materna de 10 mg de biotina diariamente, e em que se demonstrou ausência completa de manifesta­ções bioquímicas ou clínicas da doença ao nascimento45. No entanto, noutro caso, em que o feto foi tratado a partir das 33 semanas de gestação, com 10 mg/dia de biotina, o peso fetal subiu de percentil e a gestação ocorreu sem intercorrências até ao parto, mas o recém-nascido apresentou acidose láctica e acidose metabólica, concluindo-se que a dose de biotina não foi suficiente para evitar as crises acidóticas neonatais44.

Realça-se a importância da realização do diagnóstico pré-natal antes da iniciação da terapêutica pré-natal, pois apesar de não existirem relatos de teratogenicidade da biotina nos humanos, a experiência com este tratamento ainda é reduzida, não sendo prudente rea­lizá-lo num feto sem patologia45.

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

A síndrome Smith-Lemli-Opitz é uma doença autossómica recessiva causada pela mutação no gene DHCR7, o qual codifica a enzima 7-dehidrocolesterol redutase, a última enzima na via de biossíntese do colesterol. O bloqueio da biossíntese do colesterol leva à acumulação de 7-desidrocolesterol e 8-desidrocolesterol e níveis reduzidos de colesterol em todos os tecidos e fluídos corporais46. Embora presente noutros grupos étnicos, esta síndrome é mais frequente em caucasianos do Norte da Europa e apresenta uma incidência entre 1/20.000 a 1/70.00047.

As características clínicas abrangem um amplo espetro, em que nas formas mais graves as crianças têm múltiplas malformações congénitas e risco de morte perinatal, enquanto nas formas mais ligeiras apresentam malformações minor e problemas de aprendizagem e comportamento48.

Está descrito um único caso de um feto tratado com suplementação de colesterol através de transfusões intravenosas e intraperitoneais de plasma congelado fresco (nível de colesterol=219mg/dl) entre as 34 e as 37 semanas de gestação, no qual se demonstrou aumento dos níveis de colesterol no sangue fetal e do volume corpuscular médio nos eritrócitos fetais, sugerindo que o colesterol exógeno foi incorporado nos eritrócitos fetais. Adicionalmente, verificou-se melhoria na velocidade de crescimento pré-natal, com um aumento do percentil sete para o percentil 1549.

Outras

Malformação adenomatóide cística pulmonar

A malformação adenomatóide cística pulmonar é ca­racte­rizada histologicamente pela proliferação anormal dos bronquíolos respiratórios terminais e uma di­minuição das células alveolares normais50. É uma situa­ção rara que apresenta uma incidência de 1/10.000 a 1/35.000 gestações51.

A lesão é classificada em microcística ou macrocística em função da sua aparência na ecografia pré-natal. As microcísticas surgem como uma massa ecogénica sólida e podem regredir espontaneamente após as 26 a 28 semanas de gestação. Por outro lado, as lesões macrocísticas contêm cistos individuais ou múltiplos, com 5mm ou mais de diâmetro, geralmente não regridem, ocorrendo acumulação de fluido dentro dos cistos, e condicionam um risco significativo de hipoplasia pulmonar, derrame pleural, hidrópsia e morte fetal52.

A abordagem pré-natal é determinada pelo tipo e tamanho da lesão bem como pela presença de hidró­psia fetal. Uma atitude expectante com avaliação ecográfica seriada é apropriada para lesões pequenas e não complicadas. No entanto, em lesões de alto risco (razão entre volume da lesão e perímetro cefálico supe­rior a 1,6 e/ou hidrópsia) uma intervenção pré-natal pode melhorar o prognóstico50. Num estudo com 15 fetos de alto risco, 13 hidróticos e dois não hidróticos, foi efetuada terapêutica pré-natal com betametasona (12,5 mg, por via intramuscular materna, 2 doses), veri­ficando-se que sete dos 13 fetos hidróticos (54%) res­ponderam à administração de esteroides e que os dois fetos não hidróticos não desenvolveram hidrópsia até ao nascimento. No entanto, sete dos 15 fetos (47%) tiveram morte perinatal53. Noutro estudo foi adminis­trada betametasona 12 mg por via intramuscular, em 2 doses separadas de 24 horas, a 13 fetos de alto risco, observando-se resolução da hidrópsia em sete dos nove fetos hidróticos (78%) e da ascite em dois fetos não hidróticos. Após o tratamento, o crescimento das lesões desacelerou em oito dos 13 fetos (62%) e ocorreu regressão completa da lesão em três fetos50. Num estudo retrospetivo foram comparados 24 fetos com hidró­psia, 11 dos quais submetidos a resseção fetal aberta e 13 a terapêutica pré-natal com betametasona. Os resultados mostraram que 10 dos 13 fetos (77%) que receberam terapêutica pré-natal e dois dos 11 fetos (18%) submetidos a resseção fetal aberta tiveram resolução da hidrópsia. A maioria dos fetos submetidos a res­se­ção fetal (89%) necessitou de suporte ventilatório, contrariamente, aos fetos que receberam terapêutica pré-natal, em que apenas um necessitou deste suporte54.

Hiperplasia congénita da suprarrenal

A hiperplasia congénita da suprarrenal é uma doença hereditária causada por um defeito numa das enzimas da via de formação de esteroides, sendo a deficiência da 21-hidroxilase responsável por 90-95% dos casos55.

Na sua forma mais grave, denominada perdedora de sal ou clássica, a deficiência de aldosterona leva a perda de sal, hiponatrémia, hipercalémia, acidose e morte. A produção deficiente de cortisol fetal leva à superprodução de ACTH, estimulando a suprarrenal fetal a produzir androgénios em excesso, virilizando os fetos do sexo feminino. Os fetos masculinos afetados têm genitália externa normal, mas desenvolvem perda de sal, com risco de morte durante o primeiro mês de vida. A forma virilizante simples resulta de mutações mais leves em relação à forma clássica, mas apresenta deficiência de cortisol, níveis elevados de ACTH e virili­zação do sexo feminino. Os recém-nascidos do sexo masculino são anatomicamente normais e podem escapar ao diagnóstico até uma idade posterior. A forma não clássica pode surgir em mulheres adolescentes ou adultas com menstruações irregulares, infertilidade ou hirsutismo, podendo mesmo ser assintomática, sendo difícil a sua distinção com a síndrome dos ovários policísticos. Os homens com hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica são assintomáticos56.

A administração de dexametasona pré-natal tem sido defendida com o propósito de melhorar ou elimi­nar a virilização genital nos fetos do sexo feminino afetados, reduzindo a necessidade de cirurgia reconstrutiva genital e o impacto psicológico da virilização57. Uma vez que, a virilização da genitália externa em fetos femininos afetados começa às oito semanas de gestação, a dexametasona (20 µg/kg/dia) deve ser iniciada logo que a gravidez é confirmada. Além disso, a determinação do sexo deve ser realizada o mais precocemente possível e se o feto for do sexo masculino ou do sexo feminino não afetado, o tratamento deve ser interrompido55. Num estudo francês que analisou 253 gestações a terapêutica pré-natal com dexametasona foi eficaz na redução ou mesmo eliminação da virili­zação em mulheres com hiperplasia congénita da suprarrenal, sendo a taxa de sucesso de 80%56. Noutro estudo com 25 fetos do sexo feminino tratados com dexametasona, administrada até às nove semanas de gestação, 11 nasceram com genitais femininos normais e 11 com sintomas significativamente mais suaves que as suas irmãs não tratadas. Assim, 88% dos recém-nascidos do sexo feminino tratados pré-natalmente nasceram com genitais normais ou ligeiramente virili­zados. Não foram observados efeitos colaterais significativos nas mães ou fetos55.

No entanto, têm sido frequentemente levantadas dúvidas acerca da segurança da terapêutica pré-natal com dexametasona. Relativamente à segurança materna, vários estudos indicaram que o tratamento pré-natal com dexametasona está associado a complicações maternas modestas, nomeadamente, aumento do número de estrias, edema, maior apetite, desconforto gástrico ligeiro, alterações de humor e hipertensão leve57-60. Em relação à segurança fetal, numa avaliação de 500 gestações, não foram encontradas diferenças em relação ao peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascimento quando comparados recém-nascidos tratados com não tratados61. No entanto, um outro estudo relatou défices na memória de trabalho verbal em pacientes tratados com dexametasona, apesar de não encontrar diferenças na inteligência psicométrica, late­ralização cerebral, codificação da memória ou memória a longo prazo62.

Adicionalmente, este tratamento levanta outra questão ética importante, nomeadamente a exposição de sete de oito fetos no primeiro trimestre (quatro do sexo masculino e três do sexo feminino) à dexametasona em altas doses para tratar um feto do sexo feminino afetado, sendo esta questão motivo de intenso debate56.

Conclusão

As patologias fetais que podem justificar farmacotera­pia pré-natal compreendem um grupo heterógeno de condições metabólicas, endócrinas e estruturais. No entanto, devido à falta de evidência de ensaios clínicos, para muitas das patologias incluídas nesta revisão não existe um consenso quanto à melhor opção terapêutica a adotar. Assim, por um lado, existem algumas patologias nas quais a experiência clínica acumulada permite orientar o tratamento, como por exemplo, a utilização de antiarrítmicos na taquicardia supraventricu­lar fetal e o tratamento das patologias tiroideias fetais. Por outro lado, para condições mais raras, como alguns erros do metabolismo, não existe uma evidência clara da eficácia da terapêutica farmacológica pré-natal.

Desde a sua introdução que o objetivo de maximizar a eficácia do fármaco no feto e de minimizar a toxicidade na mãe tem sido uma tarefa desafiadora. Assim, o recurso a terapêuticas pré-natais implica uma análise cuidada acerca da segurança materna e fetal. Como as grávidas são expostas a fármacos dos quais não necessi­tam é fundamental avaliar o risco de complicações maternas, tais como o desenvolvimento de hipotiroidismo devido aos fármacos anti-tiroideus utilizados no hipertiroidismo fetal e os efeitos adversos associados ao uso de esteroides na hiperplasia congénita da suprarrenal e de antiarrítmicos nas taquiarritmias fetais. Relativamente à segurança fetal, é necessário ter presente a possibilidade de ocorreram efeitos não terapêuticos associados aos fármacos, como por exemplo, a restrição de crescimento no bloqueio cardíaco congénito associado à utilização de esteroides. Adicionalmente, apesar de não existirem relatos de teratogenicidade, a experiência com algumas terapêuticas, tais como a biotina, é ainda reduzida, o que implica maior preocupação. Por último, a terapêutica pré-natal levanta outra questão ética importante, ou seja a exposição de alguns fetos sem patologia a fármacos de que não necessitavam, como é exemplo a exposição à dexametasona em altas doses na hiperplasia congénita da suprarrenal.

 

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Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

Ana Costa

E-mail: rita_cur@hotmail.com

 

Recebido em: 16/02/2016

Aceite para publicação: 05/05/2016