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Acta Obstétrica e Ginecológica Portuguesa

versão impressa ISSN 1646-5830

Acta Obstet Ginecol Port vol.10 no.1 Coimbra mar. 2016

 

ARTIGO DE REVISÃO/REVIEW ARTICLE

A utilização da metformina durante a gravidez

The use of metformin during pregnancy

Cláudia Isabel Leite da Silva Peixoto*, Carla Ramalho**

*Mestrado Integrado em Medicina, Universidade do Porto, Faculdade de Medicina, Porto

**MD, PhD, Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Centro de Diagnóstico Prenatal, Centro Hospitalar S. João, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence


 

ABSTRACT

Metformin is an effective oral anti-diabetic that has been used in pregnancy during the last decades. However, metformin crosses the placenta, so its use remains controversial. Scientific evidence suggests that the use of metformin in pregnancy is safe. In the treatment of gestational diabetes has efficacy comparable to insulin, and in polycystic ovary syndrome improves pregnancy success rate, prevents ovarian hyperstimulation syndrome and might reduce some pregnancy complications. Although there is no evidence of modifications in the development of children exposed to metformin, more studies are needed to evaluate the long-term effects.

Keywords: Metformin; Pregnancy; Gestational Diabetes; Polycystic Ovary Syndrome.


 

Introdução

A metformina é um antidiabético oral eficaz, frequentemente usado na diabetes tipo 21, e que tem sido utilizado nas últimas décadas na gravidez no tratamento da diabetes mellitus gestacional e na síndrome do ovário policístico.

O uso de antidiabéticos orais na gravidez tem sido cada vez mais sustentado por evidência clínica, estando a metformina classificada pela US Food and Drug Administration, como um fármaco de categoria B, ou seja, sem evidência de efeitos teratogénicos em animais. Com a exceção da acarbose, também incluída na mesma categoria, todos os outros antidiabéticos orais estão classificados como de categoria C, com risco fetal desconhecido2. Embora não tenham sido relatados efeitos fetais adversos com o seu uso, a metformina atravessa a placenta podendo afetar a fisiologia fetal, pelo que a sua utilização na gravidez permanece controversa3. A evidência a favor da sua segurança na gravidez surgiu principalmente do seu uso nas mulheres com síndrome do ovário policístico com infertilidade secundária4, e, mais recentemente, de estudos prospetivos randomizados em mulheres com diabetes gestacional, que apontam a metformina como uma alternativa viável à insulina5,6.

Este trabalho tem como objetivo avaliar a evidência científica disponível acerca do uso da metformina na gravidez.

Materiais e métodos

Foram realizadas duas pesquisas na base de dados da PubMed. Em ambas, a pesquisa foi limitada a artigos escritos em português e inglês e publicados no período entre 2000 e 2014, sem restrição no tipo de artigos. A primeira pesquisa incluiu as palavras-chave «pregnancy», «metformin» e «gestational diabetes» e após a leitura dos títulos e resumos, foram selecionados 84 artigos. A segunda pesquisa incluiu as palavras-chave «polycystic ovary syndrome», «pregnancy» e «metformin» e após a leitura dos títulos e resumos, foram selecionados 102 artigos. Foram ainda selecionados 16 artigos das referências dos artigos selecionados inicialmente.

Resultados

I. Metformina

A metformina exerce os seus efeitos através do aumento da sensibilidade à insulina e da diminuição da produção hepática e absorção intestinal de glicose, o que em teoria é benéfico para a preservação das células pancreáticas-â7. Os seus efeitos são exercidos pela inibição do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial8, levando a maior produção de ATP e, consequentemente, de AMP. Este ativa a proteína-cinase ativada por AMP (AMPK), que está frequentemente inativada na obesidade e insulinorresistência1.

O fármaco é geralmente bem tolerado. A metformina diminui os níveis glicémicos sem risco de hipoglicemia ou aumento ponderal7, tendo a vantagem de ser fácil de administrar, com baixo custo associado.9 Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais, como as náuseas e a diarreia, mas diminuem com o tempo, redução da dose ou ingestão alimentar concomitante. Um efeito lateral grave é a acidose láctica, que acontece raramente nos doentes com função renal e hepática normal10.

A metformina tem uma transferência materno-fetal de 10 a 16%, estimada por estudos realizados ex vivo11,12, que pode pôr em causa a fisiologia fetal e o desenvolvimento embrionário. Em 2013, um estudo prospetivo randomizado com 221 grávidas, propôs-se a avaliar a transferência placentária in vivo, concluindo que a exposição fetal à metformina estaria a ser significativamente subestimada e que se aproximaria dos 73%13. Esta transferência parece ser independente do grau de exposição materna13. As concentrações no cordão umbilical na altura do parto são comparáveis às concentrações terapêuticas nos adultos, podendo até ser superiores às concentrações maternas14, mas não existe associação entre estas e o estado de saúde do recém-nascido13.

II. Utilização durante a gravidez

II.A - Diabetes Gestacional

A diabetes mellitus gestacional (DMG) é um dos problemas mais comuns durante a gravidez e é definida como diabetes diagnosticada no segundo ou terceiro trimestre da gravidez, que claramente não é diabetes previamente existente2. A sua incidência aumentou recentemente face à alteração dos critérios de diagnóstico que, fundamentados pelo estudo HAPO15, passaram a ser baseados num só valor anormal de glicemia, passando assim a incluir uma percentagem importante de grávidas previamente consideradas saudáveis2.

A hiperglicemia materna acompanha-se de maior risco de pré-eclâmpsia, hipertensão gestacional e desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 depois da gravidez16. Existe também um risco aumentado de morte fetal, parto pré-termo, hiperbilirrubinemia, hipoglicemia neonatal, síndrome de dificuldade respiratória e macrossomia15,17,18. A macrossomia aumenta o risco de complicações durante o parto, como a necessidade de cesariana, distocia dos ombros e morbilidade perinatal15,17. Para além disso, a influência de um ambiente intra-uterino hiperglicémico afeta a criança ao longo da sua vida, com risco de desenvolvimento de obesidade, diabetes mellitus tipo 2 ou síndrome metabólico19 e atraso do desenvolvimento intelectual20.

O tratamento inicial é efetuado com modificações de estilo de vida, conseguindo controlar 70 a 85% dos casos2. Quando a normoglicemia não é atingida, a insulina é o tratamento de eleição. Apesar de eficaz e segura, o seu uso implica administração injetável diária, tem risco de hipoglicemia e aumento ponderal e é necessária formação para ser administrada de forma segura, fatores que podem levar a uma menor adesão à terapêutica21. Ao averiguar se após o tratamento de diabetes gestacional com metformina as doentes prefeririam insulina numa gravidez subsequente, verificou-se que 76,6% das mulheres voltariam a usar metformina3.

Segundo Ijäs, a metformina parece especialmente indicada para mulheres magras ou com ligeiro excesso de peso, que desenvolvam hiperglicemia na fase final da gravidez22.

II.B - Síndrome do Ovário Policístico

A síndrome do ovário policístico (SOP) é responsável por 80% da infertilidade anovulatória23. Apesar de ter etiologia desconhecida, sabe-se que uma das características fundamentais da doença é a alteração do metabolismo da insulina, com resistência periférica e hiperinsulinemia compensatória, mesmo quando a diabetes gestacional não é formalmente diagnosticada24. Esta tem um papel patofisiológico no hiperandrogenismo da doença, uma vez que a insulina, o fator de crescimento insulina-like 1 (IGF-1) e a hormona luteinizante causam hiperplasia das células tecais e levam a atresia folicular prematura e a anovulação25.

Quando necessária, a indução de ovulação é geralmente feita com citrato de clomifeno. A metformina pode ser benéfica ao reduzir os níveis sistémicos de insulina e a atividade da CYP17, com consequente diminuição dos níveis de androgénios1. Contudo, verificou-se que a eficácia da metformina em monoterapia na indução da gravidez, comparativamente ao acetato de clomifeno, era inferior26. O motivo pode ser o recrutamento de múltiplos folículos que acontece com o uso do clomifeno, que apesar de lhe conferir um risco acrescido de gravidezes múltiplas pode levar a uma indução mais eficaz, em comparação com a ovulação monofolicular induzida pela metformina26. A associação destes dois fármacos também não parece ter resultado superior ao uso do acetato de clomifeno em monoterapia26,27.

Para estas mulheres engravidarem são muitas vezes necessárias técnicas de reprodução assistida28. Um dos efeitos benéficos descritos para a metformina é a sua ação quando usada antes de se iniciar a fertilização in vitro (FIV). Em doentes com peso normal e tratadas com metformina antes da FIV a taxa de gravidez conseguida é superior com a metformina29,30, tendo também eficácia na prevenção da síndrome de hiperestimulação ovárica, uma complicação com risco para a mulher que pode ocorrer com a técnica de reprodução assistida23.

A dificuldade de levar a termo a gravidez não se restringe à dificuldade na conceção. Existe risco aumentado de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto pré-termo, abortamento e morbilidade perinatal28. Um ensaio prospetivo randomizado com 257 mulheres com SOP a serem tratadas com metformina desde o primeiro trimestre, não verificou uma diminuição de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional e parto pré-termo31. Num estudo de coorte prospetivo realizado com 360 grávidas verificou-se que existia uma redução significativa na incidência de diabetes gestacional, quando a metformina era usada durante toda a gravidez.32 Outros estudos obtiveram resultados concordantes com o anterior33-35.

A metformina parece ter efeito benéfico na redução do risco de abortamento34. Num estudo retrospetivo concluiu-se que o uso de metformina reduz as taxas de perda gestacional precoce, mesmo nas doentes com história de abortamento recorrente36. De acordo com Sohrabvand, a terapêutica com metformina até às 12 semanas é eficaz a reduzir a taxa de perda gestacional precoce, por mecanismos que parecem ser independentes do efeito do fármaco no peso materno37. As doentes com SOP têm uma diminuição dos níveis séricos de glicodelina e insulin growth factor binding protein 1 (IGFBP-1), o que pode significar uma implantação trofoblástica deficitária que lhes confere um risco aumentado de perda gestacional no primeiro trimestre38. Um dos mecanismos possíveis para o efeito benéfico da metformina nestas doentes é esta ter um efeito positivo na invasão ou função trofoblástica39, e um pequeno ensaio clínico randomizado concluiu que a metformina parece reduzir a impedância das artérias uterinas entre as 12 e as 19 semanas de gestação, com aumento do fluxo sanguíneo uterino, o que apoia esta teoria39.

III. Eficácia no controlo glicémico

Em termos de eficácia no controlo glicémico, a metformina e a insulina obtêm resultados comparáveis, com a glicemia em jejum a ser semelhante nos dois grupos3,6,22. Contudo, alguns estudos referem controlo glicémico ligeiramente melhor com a metformina40,41, principalmente devido a níveis glicémicos mais baixos após o jantar40. A normoglicemia não conseguiu ser atingida em 14 a 46,3% das grávidas apenas com metformina e necessitaram de tratamento adicional com insulina3-6,22,40,41, sendo esta diferença de valores provavelmente atribuível às diferentes características das populações em cada estudo42. A adição de metformina, em comparação com o aumento da dose de insulina em monoterapia, está associada a menor aumento ponderal, redução nas taxas de hospitalização, custo de tratamento, hipoglicemia materna e neonatal e a uma modesta redução da síndrome de dificuldade respiratória neonatal3,4,43.

Vários fatores de risco foram associados a esta necessidade de associação terapêutica. Tertti e colaboradores verificaram que tal ocorre mais frequentemente em doentes com idade mais avançada e quando o diagnóstico de DMG é feito mais precocemente na gravidez5,40, e outros artigos associaram-na a obesidade22 e níveis glicémicos pré-tratamento mais elevados22,40, sugerindo que estas doentes têm alterações metabólicas mais severas22. Adicionalmente foram analisados os níveis de fructosamina nas grávidas, um composto que reflete a glicemia das últimas 2 a 3 semanas, o que a torna bastante útil na gravidez em que a alteração na tolerância à glicose é rápida. Esta poderá ser uma ferramenta promissora para prever a eficácia da metformina em monoterapia, e a ser usada na prática clínica, o seu valor de cut off mais útil aparenta ser 217 µmol/L, pelo que doentes com valores superiores deveriam ser seguidas atentamente para a terapêutica adicional com insulina ser instituída logo que necessário5.

IV. Complicações maternas e perinatais    

Não existe evidência na literatura de aumento de complicações maternas ou neonatais quando a metformina é usada como tratamento da diabetes gestacional.

O Metformin in Gestational Diabetes, conhecido como «Mig trial», um ensaio clínico randomizado realizado com 751 grávidas, mostrou que a metformina não estava associada a aumento da taxa de malformações congénitas, sepsis neonatal, morte fetal, trauma durante o parto ou pré-eclâmpsia3. Ensaios clínicos randomizados mais recentes, embora com amostras mais pequenas, reforçaram esta evidência4-6,22,40,41.

A metformina não induz hiperinsulinemia neonatal, uma vez que não estimula a secreção fetal de insulina10, podendo existir uma diminuição na frequência de hipoglicemia neonatal em comparação com a insulina4,40. Rowan e col. referiram que apenas a hipoglicemia severa era menos frequente na terapêutica com metformina3.

O parto pré-termo é um parâmetro frequentemente avaliado nos ensaios clínicos. Segundo Rowan, a metformina pode ter associação ao parto pré-termo, principalmente entre as 33 e 35 semanas, tendo permanecido a dúvida se esta se deveria ao acaso ou a um mecanismo ainda não identificado3. Esta associação não se acompanha de outras complicações durante o parto3. Contudo, Mesdaghinia e colegas, num ensaio clínico publicado em 2013, concluíram que a metformina leva a uma menor incidência de parto pré-termo41, tal como afirmado previamente por Balani44.

A diminuição do ganho ponderal durante a gravidez e a prevenção da macrossomia são variáveis que avaliam a eficácia do tratamento. Em 2014, um ensaio clínico randomizado observou que existia associação entre as concentrações mínimas de metformina maternas no final da gravidez e o ganho ponderal materno13. Spaulonci e col.40, em concordância outros estudos6,31, referem que o ganho de peso materno durante a gravidez é inferior com o uso da metformina. Apesar de terem relatado também peso ao nascimento inferior40, a maioria dos estudos não encontrou diferença significativa em relação ao tratamento com insulina4,5,22,41.

Hellmuth referiu no seu estudo retrospetivo uma maior incidência de pré-eclâmpsia com a metformina45, mas o grupo da metformina apresentava outros fatores de risco para doenças hipertensivas. Apesar da hipótese de que a metformina pudesse ter benefício na redução da pré-eclâmpsia nas grávidas diabéticas através de mecanismos de redução da ativação endotelial e da resposta inflamatória de resistência à insulina46, tal hipótese ainda não foi confirmada3,6,40,41,47.

V. Efeitos a longo prazo

Apesar de a curto prazo não parecer haver evidência de aumento de complicações neonatais, pouco se sabe ainda sobre os efeitos da metformina a longo prazo nas crianças expostas durante a gravidez.

Os recém-nascidos das mães que participaram no «MiG trial» foram avaliados aos 2 anos de idade, no estudo «The Offspring Follow-up». Neste estudo foram comparadas as composições corporais das crianças submetidas a tratamento pré-natal com metformina, e os resultados demonstraram quantidade de gordura corporal total semelhante à das crianças de mães tratadas com insulina, mas com maior armazenamento de gordura em regiões subcutâneas. A explicação sugerida pelos autores foi que tal se deve a um padrão de distribuição mais favorável, com menos gordura ectópica ou visceral48. De forma diferente, Ijäs e col. mais recentemente concluíram que as crianças expostas a metformina, aos 18 meses eram mais pesadas e compridas, mas que a composição corporal seria semelhante49.

Dois estudos avaliaram filhos de doentes com SOP que mantiveram a terapêutica com metformina durante a gravidez. Num estudo de follow-up, Carlsen e col. concluíram que 1 ano após o parto as crianças eram mais pesadas do que a população normal, e que as mães teriam perdido menos peso do que as atribuídas ao placebo. Um estudo prospetivo não randomizado realizado previamente e que incluiu 126 crianças, tinha revelado não existirem diferenças no peso ou comprimento nos primeiros 18 meses de vida50.

As doentes com SOP iniciam terapêutica com metformina previamente à gravidez, mantendo o seu uso ao longo desta, enquanto as doentes com diabetes gestacional iniciam o tratamento na altura do diagnóstico, ou seja, mais posteriormente na gravidez. Por tal facto, apesar do uso do mesmo fármaco, o ambiente metabólico intrauterino poderá ser diferente pelo que a comparação dos resultados em ambas as doenças deve ser analisada com cuidado.

Em relação ao desenvolvimento motor, linguístico ou social nos primeiros 18 meses de vida não existe evidência de alterações, tanto em comparação com a população normal51 como com os bebés submetidos a terapêutica pré-natal com insulina49.

Existe a hipótese de a metformina poder interferir com o desenvolvimento testicular. Os recém-nascidos submetidos a exposição à metformina durante o primeiro trimestre têm aumento da globulina transportadora de hormonas sexuais52. Um estudo usando tecidos humanos e de murganho in vitro e de murganhos in vivo, investigou o efeito da metformina no desenvolvimento e função testicular fetal, e concluiu que a metformina pode diminuir a produção de testosterona, e que existe uma diminuição do tamanho testicular e da população celular de Sertoli. Tal facto pode ter impacto no desenvolvimento do trato reprodutivo masculino e é necessária mais investigação sobre o impacto da metformina na fertilidade masculina53.

Conclusão

A metformina tem-se mostrado segura na gravidez, não havendo na literatura evidência de aumento da taxa de malformações congénitas, sepsis neonatal, morte fetal ou trauma durante o parto.

No tratamento da diabetes gestacional apresenta eficácia comparável à da insulina, e o seu uso parece ser preferido pelas mulheres. A idade mais avançada, níveis glicémicos pré-tratamento mais elevados, aparecimento da doença mais cedo na gravidez e a obesidade são fatores associados a incapacidade de atingir a normoglicemia apenas com metformina, pelo que estas doentes necessitam de uma vigilância mais apertada para lhes ser instituída insulina logo que necessário.

Na síndrome do ovário policístico, a metformina evidencia exercer um papel benéfico no tratamento prévio às técnicas de reprodução assistida, melhorando a taxa de sucesso de gravidez, nas doentes com peso normal, e prevenindo a síndrome de hiperestimulação ovárica. O seu uso ao longo da gravidez parece diminuir a incidência de algumas complicações associadas à doença, como a diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e risco de abortamento.

Existe ainda pouco conhecimento sobre os efeitos tardios nas crianças expostas à metformina, mas não existe evidência de alterações no desenvolvimento motor, linguístico ou social nos primeiros meses de vida. Contudo, permanece a controvérsia sobre o seu efeito no peso, comprimento, composição corporal e no desenvolvimento do trato reprodutivo masculino destas crianças. São necessários mais estudos clínicos randomizados para avaliar as implicações metabólicas a longo prazo da exposição fetal a este fármaco.

 

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Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

Cláudia Isabel Leite da Silva Peixoto

E-mail: mimed09005@med.up.pt; claudiapeixoto_950@hotmail.com

 

Recebido em: 08-02-2015

Aceite para publicação: 25-05-2015