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Revista Portuguesa de Ortopedia e Traumatologia

versão impressa ISSN 1646-2122

Rev. Port. Ortop. Traum. vol.21 no.2 Lisboa jun. 2013

 

PRÉMIO CARLOS LIMA 2012

 

Citocinas e Moléculas de Adesão na Avaliação de Politraumatizados Graves - Efeito do Damage Control Orthopedics No Outcome

 

António Nogueira de SousaI, II; José Artur PaivaI, II; Sara FonsecaI, II; Frederico RaposoI, II; Luís ValenteI, II; Filipe DuarteI, II; António Moura GonçalvesI, II; Rui Peixoto PintoI, II; Tiago GuimarãesI, II; Diana TunaI, II; Cláudia DiasI, II

I. Centro Hospitalar S. João. Porto. Portugal.
II. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Porto. Portugal.

 

Endereço para correspondência

 

RESUMO

Introdução: A organização e desenvolvimento dos sistemas de Trauma na assistência pré-hospitalar e pós-admissão (VMER, ATLS e UCI) teve uma repercussão positiva nas taxas de mortalidade primária (muito ligadas ao TCE grave e choque hemorrágico) e aumentou a sobrevivência de doentes Politraumatizados (PTZ) em estado muito grave. Associado à gravidade das lesões iniciais, estes doentes desenvolvem precocemente complicações hemodinâmicas e metabólicas que podem condicionar o prognóstico. Estudos com mediadores inflamatórios e moléculas de adesão acerca do seu papel na fisiopatologia do mecanismo SIRS-MODS e CARS, como resposta fisiológica do sistema imunológico a diversos tipos de noxas (infeção, queimadura, trauma e cirurgia) levaram ao aparecimento de conceitos como o de first e second hit. Esta teoria considera os procedimentos médico-cirúrgicos como uma segunda “agressão”, levando vários autores a adotar o conceito de Damage Control Orthopedics (DCO) no trauma grave. Segundo estes, os doentes instáveis com fraturas que beneficiam de tratamento cirúrgico beneficiarão de osteotaxia em primeiro tempo e Osteossíntese Definitiva (OSD) posteriormente, após otimização do estado geral. Contudo, a metodologia de alguns estudos não permite responder com clareza a algumas questões importantes: quais os doentes candidatos a DCO?; qual o timing ideal para conversão em OSD?; qual o papel das complicações precoces no prognóstico e decisão terapêutica nestes doentes?; qual a influência desta estratégia no prognóstico?; entre outras questões importantes. Desta forma, os autores propõem determinar e avaliar o impacto no outcome de diversas variáveis importantes num grupo de PTZ graves: 1) gravidade das lesões iniciais por cálculo do ISS, RTS, TRISS, traumatismo craniano e torácico graves; 2) complicações precoces relacionadas com perturbações hemodinâmicas e metabólicas importantes (hipotermia, acidose, coagulopatia, tríade maligna, SIRS grave e choque); 3) contribuição dos mediadores inflamatórios e moléculas de adesão (TNFa, IL-6, IL-10, ICAM-1 e HMGB-1) nas primeiras 72h na avaliação e capacidade discriminadora de complicações graves; 4) efeito do tratamento cirúrgico (duração da cirurgia e tipo de cirurgia – DCS vs tratamento cirúrgico definitivo); 5) papel do DCO no prognóstico destes doentes.
Material e Métodos: Os autores implementaram um protocolo de estudo prospetivo de cohort, com inclusão de 99 doentes politraumatizados graves (ISS>15), adultos (18-65 anos) que ingressaram consecutivamente na sala de trauma do nosso hospital. Registaram dados (para caracterização da amostra), identificação e caracterização na admissão (baseline) das variáveis independentes que permitiram a classificação das lesões pelos scores mais comuns (ISS, RTS e TRISS) e a identificação de alterações metabólicas e hemodinâmicas importantes (SIRS, SIRS grave, choque, coagulopatia, acidose, hipotermia e tríade maligna). Registaram também: TCE grave (ais>3), traumatismo torácico grave (ais>3) e fraturas graves (ais=3) da bacia, fémur e ossos da perna. Consideraram as seguintes variáveis dependentes: 1) tipo de cirurgia, considerando dois grupos: damage control surgery (DCS) vs tratamento cirúrgico definitivo; 2) tipo de cirurgia ortopédica major no grupo de doentes com fraturas graves (26), sendo randomizados dois grupos de 13 doentes cada: grupo DCO e grupo OSD; 3) duração da cirurgia (complexidade) com dois grupos: <240’ e  >240’. Efetuaram também o doseamento dos mediadores: TNFa, IL-6, IL-10, ICAM-1 e HMGB-1 na admissão (dia 0), 24 h (dia 1), 48 h (dia 2) e 72 h (dia 3). Consideraram como variáveis alvo (outcomes negativos): Internamento em UCI (UCI), ARDS, MODS e Morte. Estudaram a correlação entre variáveis independentes e dependentes com a ocorrência de outcomes negativos. Analisaram também o comportamento dos mediadores ao longo do estudo, na perspetiva de avaliação da gravidade e capacidade preditiva do prognóstico. Comparam ainda a eficácia da abordagem DCO na prevenção das complicações. A análise estatística foi efetuada utilizando o programa de análise estatística de dados SPSS® v.20.0 (Statistical Package for the Social Sciences). Em todos os testes de hipóteses foi considerado um nível de significância de p<0,05.
Resultados : A idade mediana foi de 31 (18-60) anos e o ISS de 29 (17-52). 67% dos PTZ foram submetidos a cirurgia nas primeiras 24horas (sendo 42% operados por ortopedia). 31% dos doentes apresentava fraturas graves. Os outcomes foram: UCI-66%, ARDS-19%, MODS-34% e Morte-28%. As variáveis independentes associadas ao outcome foram: Hipotermia e Tríade Maligna, correlacionadas com MODS (p<0,008 e p<0,001, respetivamente) e Morte (p<0,008 e p<0,001, respetivamente). As variáveis dependentes não afetaram os outcomes estudados. Quanto à capacidade preditiva dos mediadores: IL-6 e IL-10 às 72 horas estão associadas a UCI (p<0,001), ARDS (p<0,039), MODS (p<0,003) e Morte (p<0,001); a IL-10 tem correlação com ARDS (p<0,001) em todos os doseamentos. Na comparação da eficácia do tratamento DCO vs OSD, não encontraram diferenças no prognóstico, apesar dos valores de IL-6 às 24 horas serem superiores no grupo OSD (p<0,001), assim como a duração da cirurgia (p<0,001).
Discussão: No trauma grave, a avaliação de gravidade para melhorar a eficácia do tratamento, é determinante no prognóstico. O papel da IL-6 e IL-10, na monitorização do SIRS e na previsão do outcome, é reconhecido na literatura e confirma-se neste estudo. Neste trabalho os autores encontraram fatores relacionados com o estado do doente na admissão que são determinantes no prognóstico, particularmente a hipotermia e a presença de tríade maligna. Verificaram também um número significativo de fraturas graves com indicaç&ati lde;o para tratamento cirúrgico do qual depende a incapacidade futura, mas também a possível evolução para complicações sistémicas com implicação na mortalidade secundária, justificando o DCO segundo alguns estudos. Contudo, neste trabalho, na ausência de seleção de doentes (incluíram TCE e trauma torácico grave) e apesar de tempo de cirurgia prolongado no grupo OSD (mediana de 250’), não encontraram diferenças no outcome entre os grupos DCO e OSD, pelo que esta estratégia não evidenciou benefício no tratamento deste grupo de PTZ graves.

Palavras chave: politraumatizado, gravidade, citocinas, outcome, damage.

 

INTRODUÇÃO

Nos países mais desenvolvidos, a mortalidade resultante do Trauma continua a ser a principal causa de morte em indivíduos jovens. Apesar da evolução favorável verificada nos últimos anos, a baixa sensibilidade para as campanhas de prevenção da sinistralidade rodoviária e laboral, faz de Portugal um dos países da União Europeia com piores índices de morbilidade e mortalidade neste setor da saúde. A repercussão na economia, pelos custos no diagnóstico e tratamento mas também pelo absentismo laboral e incapacidade resultantes nos sobreviventes, é significativa[1].
O elevado número de vítimas de acidentes de viação e de trabalho observado nos nossos dias transformou os hospitais centrais em importantes centros de atendimento de Politraumatizados (PTZ). A reorganização dos sistemas de Trauma na assistência pré-hospitalar, com o incremento das VMER (Viatura Médica de Emergência e Reanimação) e da utilização dos princípios do ATLS® (Advanced Trauma Life Suport), assim como do atendimento pós-admissão com a subespecialização das equipas de trauma e das unidades de cuidados intensivos, teve uma enorme repercussão na diminuição da mortalidade primária associada ao TCE (traumatismo crâneo-encefálico) grave, ao choque hemorrágico e a complicações precoces como a hipotermia, a acidose e a coagulopatia (conhecidas por tríade maligna)[2,3].
O aumento da eficácia das equipas de resgate permitiu aumentar a sobrevivência de um número crescente de indivíduos que são admitidos nos hospitais centrais, em estado muito grave, após um primeiro acontecimento, o trauma grave (first hit) importante para o desenvolvimento de SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome). Destes, um número significativo apresenta lesões de órgãos e sistemas, incluindo do aparelho músculo-esquelético, com necessidade de tratamento cirúrgico (com caráter urgente e/ou emergente). Nas situações life-saving após a estabilização primária do doente pelas equipas de emergência médica, o ingresso no bloco operatório é inevitável. Num segundo grande grupo, que apresenta lesões que exigem tratamento cirúrgico com caráter urgente, a estabilidade hemodinâmica aparentemente não será agravada pelo mesmo, pelo que são tratados de forma definitiva, sem risco acrescido de problemas relacionados com o aumento da resposta inflamatória. Contudo, num grupo substancial de doentes, designados por borderline, com lesões que beneficiam claramente de tratamento cirúrgico com caráter urgente, um segundo acontecimento (second hit) pode ser determinante para o agravamento do SIRS e aparecimento de complicações importantes como o ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome) e ainda admissão e internamento prolongado em UCI (Unidade de Cuidados Intensivos), com aumento do risco de complicações, nomeadamente sépticas, e repercussão negativa na chamada mortalidade secundária[4]. Neste grupo de doentes incluem-se a maioria das lesões músculo-esqueléticas que, com exceção das fraturas graves do anel pélvico e das lesões neurológicas com caráter evolutivo, podem ser tratadas de forma definitiva em segundo tempo.
A obtenção de consenso quanto à nomenclatura e os estudos com mediadores inflamatórios e moléculas de adesão para melhor compreensão do seu papel na modulação do SIRS e na sua evolução para MODS, assim como da respetiva resposta compensatória conhecida por CARS (Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome), como respostas fisiológicas a diversos tipos de noxas (infeção, queimadura, trauma, cirurgia entre outras), permitiram uma melhor compreensão do aparecimento das complicações graves. Neste capítulo, o modelo proposto por Bone RC, com referência a duas fases distintas (uma proinflamatória e outra anti-inflamatória) teve grande aceitação[5]. Contudo, do ponto de vista fisiopatológico, quanto ao papel do sistema imunitário e dos diferentes mediadores, a existência de várias teorias para a evolução SIRS-MODS (teoria macrofágica ou da tempestade citocinica; teoria do microambiente ou da lesão tecidular mediada pelos neutrófilos; teoria do one hit and two hit process) é esclarecedora das dúvidas ainda existentes no que concerne aos elementos celulares e de mediação mais importantes para cada modelo de SIRS, particularmente no trauma[6].
O papel dos mediadores e moléculas de adesão é reconhecidamente determinante neste processo. No modelo de trauma, algumas destas proteínas parecem ser mais importantes na avaliação da gravidade e na capacidade de prever complicações: IL-6 (Interleucina-6), IL-10 (Interleucina-10), TNFa (Tumor Necrosis Fator), ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule) e HMGB-1 (High – Molecule Group Box)[7,8]. O conhecimento do perfil com que surgem em circulação após os vários acontecimentos poderá ser importante na avaliação da evolução para outcomes negativos, mas também na determinação do momento ideal para o tratamento definitivo dos doentes definidos como borderline.
Nesta expectativa, vários autores importaram e apresentaram resultados favoráveis à implementação de estratégias de Damage Control Surgery (DCS) no tratamento ortopédico. Este conceito, já seguido pela Cirurgia Geral há várias décadas, implica o recurso a atitudes cirúrgicas pouco agressivas, com o objetivo principal de controlar a hemorragia ativa (responsável pelo choque hipovolémico), deixando para segundo tempo o tratamento definitivo das lesões. Isto contribui para a estabilização hemodinâmica, evitando a exacerbação da resposta inflamatória, diminuindo assim o risco de inflamação endotelial sistémica (principal responsável pela lesão parenquimatosa, implicada no aparecimento de MODS). Segundo esses autores, determinado tipo de doe ntes beneficia de uma estratégia de tratamento cirúrgico que passa por uma estabilização primária das fraturas com recurso à osteotaxia e posterior Osteossíntese Definitiva (OSD) em segundo tempo (após otimização do estado geral do doente), sendo designado por Damage Control Orthopedics (DCO)[9,10,11].
Apesar da generalização deste conceito na maioria dos centros de trauma alguns autores começam a questionar o seu interesse. A exclusão de doentes com traumatismo craniano e torácico graves e de algumas complicações precoces já referidas (particularmente a tríade maligna), na busca de critérios objetivos de indicação para DCO, são observáveis em vários trabalhos, o que pode retirar interesse prático na vivência clinica diária, pela frequência com que ocorrem estas alterações metabólicas e hemodinâmicas[12].
Desta forma, os autores propõem-se a determinar e avaliar o impacto no outcome de diversas variáveis importantes, num grupo de politraumatizados graves: 1) gravidade das lesões iniciais por cálculo do ISS (Injury Severity Score), RTS (Revised Trauma Score), TRISS (Trauma Score-Injury Severity Score), e existência de traumatismos craniano e torácico graves; 2) complicações precoces relacionadas com perturbações hemodinâmicas e metabólicas importantes (hipotermia, acidose, coagulopatia, tríade maligna SIRS, SIRS grave e choque); 3) contribuição dos mediadores inflamatórios e moléculas de adesão (TNFa, IL-6, IL-10, ICAM-1 e HMGB-1) nas primeiras 72h, na avaliação e capacidade discriminadora de complicações graves; 4) efeito do tratamento cirúrgico (duração da cirurgia e tipo de cirurgia – DCS vs tratamento cirúrgico definitivo); 5) papel do damage control orthopedics no prognóstico destes doentes.

 

MATERIAL E MÉTODOS

Desenho do estudo

Após obtenção da aprovação pela comissão de ética do Centro Hospitalar São João, os autores implementaram um protocolo de estudo prospetivo de cohort durante 12 meses, com inclusão de 99 doentes politraumatizados graves (ISS>15), adultos (18-65 anos), que ingressaram na Sala de Trauma (ST) desse hospital.
Os critérios de exclusão foram: morte na ST, período entre o acidente e a admissão superior a 360’, não cumprimento do protocolo de estudo e transferência para outro estabelecimento hospitalar.

Variáveis independentes na admissão Parâmetros clínicos e definições

Foi realizado o registo de dados para caracterização da amostra (idade, sexo, tipo de acidente), identificação e caracterização na admissão (baseline) das variáveis independentes que, através da colheita de parâmetros clínicos, imagiológicos e analíticos, permitiram a classificação das lesões pelos scores mais comuns (utilizaram a Abbreviated Injury Scale para cálculo do ISS e as fórmulas do site Trauma.org para cálculo do RTS e TRISS) e a identificação de alterações metabólicas e hemodinâmicas importantes para diagnóstico de: SIRS, SIRS grave (SIRS com aumento de lactato ou existência de pelo menos uma disfunção orgânica decorrente do trauma), choque (SIRS associado a hipotensão refratária a fluidos exigindo suporte de aminas), coagulopatia (aumento de 1,5 vezes o valor de APTT- Activated Partial Thromboplastin Time - ou de PT- Prothrombin Time -), acidose (lactato>2 mmol/L) e hipotermia (temperatura corporal < 35°C). Neste âmbito, consideraram como variáveis independentes a existência de TCE grave (ais>3) e traumatismo torácico grave (ais>3). Também foi efetuado registo dos indivíduos com fraturas graves (ais=3) da bacia, fémur e ossos da perna.

Variáveis dependentes

Os autores procederam ao registo das seguintes variáveis dependentes: 1) tipo de cirurgia, considerando dois grupos: damage control surgery (DCS) vs tratamento cirúrgico definitivo (Tr.Cir.Def); 2) tipo de cirurgia ortopédica major no grupo de doentes com fraturas graves, sendo randomizados dois grupos de 13 doentes cada: grupo DCO e grupo OSD; 3) duração da cirurgia (complexidade) com dois grupos:  <240’  e  >240’.

Doseamento de citocinas

Foram efetuadas colheitas de sangue, em tubos de bioquímica, na admissão (dia 0), 24 horas (dia 1), 48 horas (dia 2) e 72 horas (dia 3), para determinação dos níveis plasmáticos de: TNFa, IL-6, IL-10, ICAM-1 e HMGB-1. No laboratório foi efetuada centrifugação e separação do soro para 2 tubos devidamente identificados, conservados a -70°C. Os doseamentos foram efetuados pela técnica de Elisa, segundo as recomendações técnicas: da BIOSOURCE® para o TNFa, a IL-6 e a IL-10; da RD SYSTEMS® para o ICAM-1; e da SHINO-TEST CORPORATION® para a HMGB-1.

Variáveis alvo (outcomes)

Consideraram como variáveis alvo e, consequentemente marcadores de mau prognóstico, os seguintes outcomes negativos: Internamento em UCI, ARDS, MODS e Morte. De salientar que estes outcomes são os mais utilizados na metodologia da maioria dos trabalhos no âmbito do trauma.
Os critérios de SIRS, ARDS e MODS são os propostos pela conferência de consenso entre o American College of Chest Physicians e a Society of Critical Care Medicine em 1992 [13].

Estudo estatístico

Os autores estudaram a correlação entre variáveis independentes e dependentes, com a ocorrência de outcomes negativos. Analisaram também o comportamento dos valores de IL-6, IL-10, TNFa, ICAM-1 e HMGB-1 ao longo do estudo, na perspetiva de avaliação da gravidade e capacidade preditiva do prognóstico. Comparam ainda a eficácia da abordagem DCO na prevenção das complicações.
A análise estatística foi efetuada utilizando o programa de análise estatística de dados SPSS® v.20.0 (Statistical Package for the Social Sciences). As variáveis categóricas são descritas através de frequências absolutas e relativas, as variáveis contínuas são descritas através da média e do desvio padrão, mediana e percentis, mínimos e máximos. Para testar hipóteses sobre a independência de variáveis categóricas foram aplicados o teste de Qui-quadrado de independência ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Para testar hipóteses sobre variáveis contínuas foi utilizado o teste de Mann Whitney devido à assimetria das variáveis. Para avaliar a sensibilidade dos mediadores em relação aos outcomes procedeu-se à elaboração de curvas “ROC”. Em todos os testes de hipótese foi considerado um nível de significância de p<0,05.

 

RESULTADOS

A mediana da idade foi de 31 (18-60) anos, sendo 83% dos indivíduos do sexo masculino. O mecanismo de lesão (tipo de acidente) foi: 81% viação, 6% trabalho e 13% pessoal. O ISS mediano foi de 29 (17-52), 31% apresentavam fraturas graves, 67% foram submetidos a cirurgia nas primeiras 24 horas, sendo 40% intervenções por Ortopedia (isolada ou em associação com outras especialidades).
Nas Tabelas 1 e 2 apresentam-se as variáveis independentes verificadas na admissão e que permitiram caracterizar a amostra quanto à gravidade (ISS, RTS, TRISS, TCE.ais>3 e Trauma.Torax.ais>3) e quanto às alterações hemodinâmicas e metabólicas na ST. Este grupo de doentes apresentou um ISS elevado. Também a incidência de TCE grave foi significativa (62%), assim como a  de fraturas graves foram significativas (31%). Como esperado, a incidência de SIRS na admissão foi elevada (74%). Todas as outras variáveis independentes na admissão e que estão relacionadas com as alterações metabólicas e hemodinâmicas não foram desprezíveis, destacando-se pela gravidade: a hipotermia (13%), a coagulopatia (26%), o choque (17%) e a tríade maligna (7%).

 

 

 

Quanto às variáveis dependentes, ou seja, as que se encontram relacionadas com o tipo e complexidade dos procedimentos cirúrgicos nas primeiras 24 horas, verificou-se que a estratégia de damage control tem uma implementação relativamente baixa (21% dos operados) e que um número considerável de cirurgias teve uma duração superior a 240’ (24%) (Tabela 3).

 

 

De forma a ser possível comparar objetivamente as diferenças entre os grupos OSD e DCO, foi efetuado registo e análise das características na baseline, quanto às variáveis independentes. Verificou-se que quanto a idade, ISS, TCE, traumatismo do tórax e alterações hemodinâmicas e metabólicas são semelhantes nos dois grupos (Tabela 4).

 

 

Como variáveis alvo, os autores consideraram os outcomes negativos que são estudados com maior frequência na literatura, e que permitem aferir a incidência de complicações graves e comparar a relação com as variáveis consideradas na admissão, assim como com o valor preditivo dos mediadores inflamatórios e moléculas de adesão. Foi obtida a seguinte distribuição (Tabela 5).

 

 

O doseamento dos mediadores inflamatórios e moléculas de adesão considerados (pelo interesse demonstrado na literatura) para avaliação da gravidade e capacidade preditiva de complicações nos quatro momentos do estudo (admissão, 24, 48 e 72 horas), foi efetuado segundo o protocolo descrito.
Como se pode verificar na Tabela 6, os valores da mediana de TNFa foram de 16,2 pg/ml na admissão, com uma tendência para a descida significativa às 24 horas e nova elevação a partir das 48, que se mantém até às 72 horas. Quanto à IL-6 verificou-se existir, na admissão, valores altos (459,5 pg/ml), com descida ligeira e progressiva até às 72 horas. Também a mediana da IL-10 apresentou o registo mais elevado na admissão (74,45 pg/ml), descendo abruptamente às 24 horas. O ICAM-1 surgiu na admissão com uma mediana de 198 pg/ml e sofreu uma elevação progressiva e discreta até aos 252 pg/ml às 72 horas. A HMGB-1 surgiu com uma mediana de 10,3 pg/ml na admissão, descendo para cerca de 1/3 deste valor às 24 horas, mantendo-se estável até às 72 horas.

 

 

Para melhor compreensão da evolução da mediana e medida de dispersão dos referidos mediadores apresenta-se, sob a forma de box-plot, a evolução dos parâmetros analíticos já referidos ao longo do estudo, nas Figuras 1 a 5.
Na Figura 1 apresenta-se a representação gráfica da tendência central e dispersão para o TNFa na admissão, 24, 48 e 72 horas.

 

 

Na figura 2 apresenta-se a representação gráfica da tendência central e dispersão para o IL-6 na admissão, 24, 48 e 72 horas.

 

 

Na figura 3 apresenta-se a representação gráfica da tendência central e dispersão para o IL-10 na admissão, 24, 48 e 72 horas.

 

 

Na figura 4 apresenta-se a representação gráfica da tendência central e dispersão para o ICAM-1 na admissão, 24, 48 e 72 horas.

 

 

Na figura 5 apresenta-se a representação gráfica da tendência central e dispersão para o HMGB-1 na admissão, 24, 48 e 72 horas.

 

 

A análise estatística para estudo do impacto das variáveis independentes (idade, scores de gravidade, alterações hemodinâmicas e metabólicas) no prognóstico destes doentes revelou que a Idade está correlacionada com UCI e ARDS e que todos os scores de avaliação de gravidade (ISS, RTS e TRISS) estão correlacionados com todos os outcomes (Tabela 7).

 

Tabela 7

 

Quanto ao estudo dai influência da gravidade do TCE e do traumatismo torácico verificou-se que apenas o primeiro se correlaciona com os outcomes UCI, MODS e Morte (Tabela 8).

 

Tabela 8

 

A correlação entre variáveis independentes e outcomes permitiu observar que o ingresso em UCI surgiu associado ao SIRS grave, choque, hipotermia e acidose; o desenvolvimento de ARDS não dependeu de nenhuma das variáveis consideradas; a evolução para MODS teve relação com hipotermia, coagulopatia e tríade maligna; a morte teve correlação com SIRS grave, choque, hipotermia, acidose e tríade maligna (Tabela 9).

 

Tabela 9

 

Nos doentes que beneficiaram de tratamento cirúrgico, procedeu-se à comparação da duração da cirurgia entre os doentes submetidos a tratamento cirúrgico definitivo (incluindo todas as especialidades) e os submetidos a DCS e verificou-se não existirem diferenças significativas. Contudo, quando se estudou o mesmo parâmetro nos doentes com fraturas graves, verificou-se que a mediana de duração de cirurgia, quando incluiu uma estratégia de DCO por ortopedia, foi francamente inferior quando comparada com a do grupo de doentes que, por ortopedia, foram submetidos a OSD (Tabela 10).

 

Tabela 10

 

No que diz respeito à análise do impacto das variáveis dependentes no prognóstico, verificou-se que, no total dos doentes submetidos a qualquer intervenção cirúrgica, não existiu correlação entre tipo de cirurgia (DCS ou tratamento cirúrgico definitivo) e a complexidade da mesma, definida pela duração (<240’ ou > 240’) com os outcomes (Tabela 11 e 12).

 

Tabela 11

 

Tabela 12

 

Procurou-se a mesma correlação nos doentes com cirurgia ortopédica major para tratamento de fraturas graves e demonstrou-se que, quanto ao tipo de cirurgia (OSD vs DCO) e duração da mesma, também não existem diferenças quanto a outcomes (Tabelas 13 e 14).

 

Tabela 13

 

Tabela 14

 

Outro aspeto importante deste trabalho foi a determinação da correlação entre os mediadores inflamatórios e moléculas de adesão com os outomes, de forma a estudar a sua capacidade preditiva nos quatro momentos do estudo. Para melhor compreensão da evolução dos diversos parâmetros apresentam-se também os gráficos de evolução temporal em cada outcome, bem como o valor preditivo de cada parâmetro com significado estatístico calculado através da Area Under Receiver Operator Characteristic Curves (AuROC).
Verificou-se que a admissão em UCI está correlacionada com a elevação da IL-6 às 24, 48 e 72 horas e da IL-10 e ICAM-1 às 72 horas (Tabelas 15).

 

 

O desenvolvimento de ARDS está correlacionado com a elevação da IL-10 na admissão, 24, 48, 72 horas; ICAM-1 ás 48 horas ; e IL-6 às 72 horas (Tabelas 16).

 

 

A evolução para MODS apareceu correlacionada com a elevação do ICAM-1 às 24, 48 e 72 horas; da IL-10 às 24 e 72 horas; da IL-6 às 48 e 72 horas; e do TNFa às 72 horas (Tabelas 17).

 

 

O outcome mais negativo dos considerados, a morte, relacionou-se com a elevação da IL-10 às 48 e 72 horas; e da IL-6 às 72 horas (Tabelas 18).

 

 

No grupo de doentes submetidos a cirurgia ortopédica major, as diferenças entre DCO e OSD, demonstraram que apenas a variação da IL-6 se encontra relacionada com o tipo de tratamento cirúrgico, com um pico às 24 horas (período pós-operatório) no grupo OSD e p<0,001 (Figura 6).

 

 

 

DISCUSSÃO

O papel do SIRS nos diversos tipos de noxas, os aspetos fisiopatológicos relacionados com a evolução para MODS e a associação destes com a evolução para complicações graves, tem sido objeto de inúmeros estudos na literatura. Contudo, o modelo de trauma continua a ser o menos estudado.
Segundo os autores deste trabalho, este modelo apresenta algumas particularidades não desprezíveis, que justificam as dificuldades na sua abordagem: é frequente encontrar várias noxas envolvidas; grande parte dos PTZ graves apresenta lesão cerebral importante (relacionada com o TCE, mas também resultante dos períodos de hipóxia cerebral secundária), que pode ser determinante no prognóstico[14]; na maioria das vezes, verifica-se a existência de lesões tecidulares importantes (de órgãos e sistemas, mas também músculo-esqueléticas)[15]; nas primeiras 24-48 h, estes doentes beneficiam frequentemente de tratamentos cirúrgicos, por vezes agressivos e prolongados[16]; por diversos fatores, estão muito expostos a complicações sépticas por aumento da permeabilidade intestinal, mas também por ferimentos perfurantes, conspurcação de feridas e infeções nosocomiais[17]. A intensidade da resposta também é muito variável, estando relacionada com vários aspetos: o grau das lesões infringidas pelo trauma, a idade, o estado nutricional, as comorbilidades e fatores genéticos[18].
Neste estudo verificou-se uma predominância de indivíduos do sexo masculino (83%), com uma mediana da idade de 31 (18-60) anos, o que confirma a incidência do trauma grave em indivíduos relativamente jovens. A gravidade das lesões encontrada é elevada, verificando-se uma mediana de 29 (17-52) para o ISS, uma mediana de 6,817 (3,361-7,841) para o RTS e uma mediana de 90,8 (7,6-98,9) para o TRISS. Este facto levou a que, nas primeiras 24 horas, 2/3 dos doentes fossem submetidos a pelo menos uma intervenção cirúrgica pelas diversas especialidades. Nesta amostra, aproximadamente 1/3 dos PTZ apresentou-se na ST com fraturas graves. O total de doentes submetidos a cirurgia por Ortopedia foi muito significativo (42%). Estes dados, quer do ponto de vista da caracterização da amostra, quer das lesões encontradas, vão de encontro ao verificado na literatura[19], o que destaca claramente a importância da participação do ortopedista na equipa de trauma, em termos de decisão, quanto ao tipo e timing do tratamento cirúrgico. Ao contrário dos traumatismos torácicos graves, o TCE grave demonstrou uma correlação clara com internamento em UCI (p<0,001), MODS (p<0,039) e Morte (p<0,003), tornando-se por isso um importante fator de decisão quanto à estratégia de tratamento cirúrgico, sugerida por outros autores[20].
Em qualquer setor da medicina, é vital avaliar a gravidade e determinar ou prevenir complicações. Pela incidência, aspetos demográficos, gravidade das lesões, multiplicidade de órgãos e sistemas atingidos, instabilidade hemodinâmica e potenciais complicações graves a que estes doentes estão sujeitos, este aspeto adquire particular importância neste grupo. Apesar do comprovado interesse de scores na avaliação da gravidade, como o ISS entre outros, não podemos esquecer que, quanto à sua utilidade como avaliadores do prognóstico, o consenso é menor. Mesmo a introdução de variáveis fisiológicas, como no RTS e TRISS, não solucionou o problema da falta de capacidade preditiva de complicações graves, muito associadas ao mecanismo SIRS-MODS. Todos os scores têm como base as tabelas para cálculo do AIS e posteriormente do ISS, onde se encontram questões importantes: na verdade são meros registos de lesões anatómicas, onde até os dados obtidos após autópsia podem ser considerados; existem algumas limitações na presença de várias lesões importantes dentro do mesmo grupo anatómico, pelo que o efeito cumulativo não é considerado, sendo um bom exemplo a presença de fraturas bilaterais graves, que como se sabe podem condicionar fortemente o prognóstico (principalmente as do fémur), e não estão contempladas nestes sistemas de avaliação[21]. Apesar destas considerações e como já foi descrito, os scores utilizados neste trabalho demonstram a gravidade das lesões do grupo estudado e apresentam correlação com todos os outcomes considerados. É então possível considerar a sua validade no cálculo da gravidade, aspeto de extrema importância na avaliação do desempenho do nosso centro de trauma e na comparação deste com as outras instituições. Contudo têm pouca utilidade quanto à capacidade preditiva de complicações[22]. Neste contexto este estudo confirmou que a ocorrência de complicações graves é considerável (Internamento em UCI- 66%, ARDS-19%, MODS-34% e Morte-28%) e salientou a importância, também descrita na literatura, da determinação exata e precoce da gravidade, assim como do prognóstico, para implementação de estratégias de tratamento (particularmente cirúrgico) e profilaxia mais eficazes[2].
Outro aspeto importante resulta de a gravidade e o prognóstico destes doentes depender não só das alterações induzidas pelos diversos tipos de noxas no sistema imunológico, mas também de importantes alterações hemodinâmicas e metabólicas, quase sempre presentes de forma muito precoce, e que podem condicionar fortemente a evolução clinica[23]. A hipotermia, presente em 13% destes doentes, é um fator importante no prognóstico, e encontra-se relacionada na literatura com o internamento em UCI e com a mortalidade. Aitken LM e colaboradores demonstraram esta relação num estudo multicêntrico, que englobou importantes centros de trauma na Austrália, apesar da sua incidência ser significativamente menor na admissão (5,7%). Isto poderá estar relacionado com um aspeto citado pelos autores – as condições climáticas, claramen te mais favoráveis num clima subtropical como o do continente australiano[24]. As perdas sanguíneas extremas, com instalação de choque hipovolémico, hipoperfusão periférica, com deficiente oxigenação, e coagulopatia, associadas a uma reposição intravenosa massiva de fluidos não aquecidos, podem também contribuir para a diminuição da temperatura corporal e consequentemente para um mau prognóstico[25]. Na verdade, este estudo demonstrou também uma forte ligação entre a hipotermia e o internamento em UCI (p<0,004), a instalação de MODS (p<0,001) e a mortalidade (p<0,008). A acidose láctica, com aumento de lactato em circulação, aparece também intimamente ligada ao choque hipovolémico, com consequente hipóxia tecidular e incremento da via anaeróbica. Segundo alguns autores, isolada não parece ser fator de mau prognóstico em trauma[26]; contudo, associada a outras alterações metabólicas e hemodinâmicas, é um fator importante na avaliação da gravidade e prognóstico. No trauma, a coagulopatia pode surgir de forma aguda, associada ao choque hipovolémico (por ativação da proteína C), mas também por hemodiluição, após fluidoterapia de reposição agressiva, durante a fase de ressuscitação, e apresenta uma associação forte com o prognóstico negativo[27]. Pode surgir associada a outras alterações metabólicas importantes, como a acidose e a hipotermia, formando o que Rotondo[28] denominou de tríade da morte (ou tríade maligna). Segundo este autor, o desenvolvimento desta tríade em fase precoce, tem uma forte correlação com a mortalidade nas vítimas de trauma grave. Neste trabalho verificou-se correlação da acidose com a mortalidade (p<0,002) e a coagulopatia com o desenvolvimento de MODS (p<0,01), mas a tríade tem relação com MODS (p<0,045) e com a mortalidade (p<0.001), sendo por isso parâmetros importantes na avaliação da gravidade e prognóstico destes doentes. O estado de choque, definido como a presença de SIRS associado a hipotensão refrataria a fluidos exigindo suporte vasopressor, ocorreu em 17% dos doentes, sendo também um importante fator para o internamento em UCI (p<0,001) e para a morte (p<0,001), o que atesta a gravidade deste grupo na admissão.
Para além das alterações hemodinâmicas e metabólicas, existem reações do sistema inflamatório ao trauma, das quais também depende o prognóstico. Como já foi referido, o SIRS deve ser encarado como uma resposta fisiológica a vários tipos de noxas, incluindo o trauma. A ativação do sistema imunológico desencadeia uma série de processos, que podem evoluir de duas formas: para a resolução e manutenção da homeostasia de órgãos e sistemas; ou para a desregulação, com evolução para MODS e desta para a morte. A fisiopatologia deste processo SIRS-MODS é extremamente complexa[29]. O papel dos mediadores inflamatórios na fase proinflamatória e anti-inflamatória, assim como das moléculas de adesão, é determinante. Esta reação inflamatória ao nível endotelial, que surge de forma sistémica, e a evolução para a falência orgânica, dependem dum complexo sistema de estimulação e frenação de diversos moduladores, mas também da capacidade de adesão dos leucócitos (PMN). Este papel dos PMN facilita a transudação e desenvolvimento de edema, mas contribui para a diminuição do aporte de oxigénio às células, com consequente aumento da morte celular, lesão parenquimatosa e diminuição progressiva da função orgânica (MODS), podendo culminar na morte[6]. Os resultados deste estudo confirmam este caráter “fisiológico” do SIRS: foram encontrados critérios numa fase muito precoce (primeiras 6 horas) em 74% dos doentes, sem que esse facto esteja relacionado com os outcomes considerados. Já uma evolução deste, o SIRS grave, que implica a presença de aumento de lactatos (sinal importante de hipoperfusão e hipóxia celular), surge na admissão em 39% da amostra e está relacionado com a necessidade de internamento em UCI (p<0,006) e mortalidade (p<0,002). Estes resultados vão de encontro ao descrito na literatura[30].
No que concerne ao papel dos diversos elementos celulares, sistemas e proteínas envolvidos no mecanismo SIRS-MODS, particularmente dos mediadores inflamatórios e moléculas de adesão, encontram-se por vezes resultados contraditórios na literatura. A capacidade destes, em termos de avaliação de gravidade e capacidade preditiva de prognóstico, também não é consensual, apesar de vários autores salientarem o seu papel e importância. A IL-6 é uma glicoproteína produzida por uma variedade de células, que inclui os macrófagos/monócitos, células T e B e células endoteliais, com ação proinflamatória e anti-inflamatória; tem ainda um papel importante na adesão endotelial[29]. Surge precocemente em circulação, após o trauma, (1-4 horas) e mantém-se por alguns dias[7]. Este caráter de elevação precoce faz desta interleucina um excelente marcador de SIRS. Uma elevação precoce superior a 500 pg/ml está relacionada com MODS e morte, sendo por este facto apontada como um excelente marcador de gravidade em trauma[4]. Neste estudo verificou-se que a elevação de IL-6 nas primeiras 24 horas, com mediana na ordem dos 569 pg/ml, está relacionado com o internamento em UCI (confirmando a sua associação com o desenvolvimento do SIRS), diminuindo ligeiramente até às 72 horas e que, neste timing, está relacionado com o desenvolvimento de MODS e a mortalidade, com valores próximos dos 500 pg/ml (confirmando o seu papel de marcador de gravidade em trauma). O TNFa é um mediador proinflamatório, produzido pelos macrófagos/monócitos e células T. Tem uma ação proinflamatória, surge muito precocemente em circulação (primeiras 1-2 horas), sendo fundamental na ativação do SIRS. Tem uma semivida de aproximadamente 20’, e também desaparece da circulação de uma forma relativamente precoce (6 horas). Sendo um excelente marcador da fase proinflamatória do SIRS, este seu caráter de diminuição precoce em circulação poderá retirar-lhe interesse em termos de utilidade como marcador de diagnóstico e de gravidade. Os resultados encontrados na literatura são contraditórios[7]. Neste estudo não foi encontrada qualquer correlação entre os valores de TNFa e os outcomes considerados, com exceção do desenvolvimento de MODS às 72 horas. A IL-10 é uma proteína sintetizada pelos macrófagos/monócitos e células T e B. Desempenha um papel importante na fase anti-inflamatória e é conhecida como um mediador tardio (associado ao CARS). Está descrito na literatura o seu aumento, sérico e no lavado alveolar, de doentes com ARDS[31]. Park e colaboradores descrevem a sua associação com a ocorrência de ARDS, no primeiro dia pós trauma grave[32]. Na verdade os resultados deste trabalho confirmam esta ligação entre a IL-10 e o ARDS, com valores máximos na admissão e diminuição progressiva até às 72 horas. Desta forma pode-se considerar que a IL-10 tem um papel importante como discriminador de indivíduos em risco de desenvolver ARDS. Outro papel atribuído à IL-10 no trauma é o de se correlacionar com o politrauma e o pós-operatório de cirurgia major[33]. Se a primeira hipótese foi confirmada por este estudo, dado existir correlação entre os valores de IL-10 às 72 horas e todos os outcomes considerados, o mesmo não se verificou no grupo de doentes submetidos a cirurgia ortopédica major. Os resultados confirmam o caráter de marcador tardio deste mediador, mas também a sua importância nesta fase (72 horas), como discriminador de prognóstico negativo. O ICAM-1 faz parte do grupo das moléculas de adesão que existem na superfície celular dos PMN e do endotélio. Desempenha também um papel importante no trauma, dada a sua participação na promoção da agregação plaquetária, importante fator negativo da perfusão tecidular. Faz parte de vários modelos de SIRS, sendo fundamental na adesão dos PMN ao endotélio (conferindo ligação prolongada) que, como já foi referido, é um processo fundamental do mecanismo fisiopatológico da evolução SIRS-MODS[34]. A sua cinética está descrita em vários estudos com PTZ, os seus valores aparecem às 72 horas e estão correlacionados com o grau de lesão após trauma[35]. A sua elevação sérica também surge associada à ocorrência de MODS[36]. Os resultados deste trabalho vêm comprovar esta associação, tendo sido encontrados valores elevados às 24 horas, que se mantiveram até às 72 horas nos indivíduos que desenvolveram MODS. A HMGB-1 é uma proteína nuclear estrutural ligada ao DNA, reguladora da transcrição e estabilizadora dos nucleossomas. O aparecimento em circulação ocorre de duas formas: forma passiva, a partir de células necrosadas, e forma ativa, a partir de células mononucleares[37]. No meio extracelular, atua como sinalizadora de necrose, promovendo o recrutamento de células mononucleares e dando início ao processo de reparação celular. Para além disso, apresenta importantes funções em várias situações de stress celular: funciona como citocina pró-inflamatória nos processos de isquemia, queimadura, sépsis, trauma, doenças oncológicas e doenças inflamatórias, através da estimulação de vários elementos celulares do sistema imunológico na produção várias citocinas; promove o aumento da expressão do ICAM-1 e consequente participação na adesão ao endotélio dos PMN[38]. Ao contrário do estudo de Cohen JM e colaboradores[8], neste estudo a HMGB-1 não revelou qualquer ligação com SIRS, SIRS grave, coagulopatia e acidose. Este mediador também não revelou qualquer capacidade preditiva do outcome neste grupo de doentes.
O tratamento das fraturas, principalmente dos ossos longos em politraumatizados, sofreu uma evolução importante na segunda metade do último século. De uma estratégia inicial em que todos os doentes eram tratados com trações e imobilizações gessadas, porque quase todos tinham um estado geral considerado grave para a época (para além da simplicidade dos meios de diagnóstico, também as terapêuticas de ressuscitação e de cuidados intensivos eram muito primitivas), passou-se, nos anos 50, para uma estratégia diferente em que, os doentes considerados estáveis eram submetidos a osteossíntese definitiva de imediato e os instáveis a imobilizações ou trações mais ou menos prolongadas (por vezes durante semanas) até à estabilização definitiva. Contudo, esta estratégia não resolvia todas as questões associadas ao desenvolvimento de complicações graves nestes politraumatizados. Assim, nos anos 70 e durante os anos 80, uma profusão de trabalhos demonstrou a vantagem da estabilização precoce das fraturas (principalmente do fémur) na redução das complicações, particularmente respiratórias[39]. Nesta época, a principal preocupação era combater a falência do sistema respiratório associada ao tromboembolismo, resultante dos longos períodos de imobilização que o tratamento conservador implica. De qualquer forma, esta estratégia também revelou não ser a ideal para todos os doentes. Apesar da osteossíntese promovida de forma precoce, alguns doentes continuavam a desenvolver complicações graves, com internamento em unidades de cuidados intensivos por períodos prolongados, enorme “consumo” de suporte ventilatório e de vasopr essores com aparecimento de complicações sépticas, MODS e Morte. No início dos anos 90, a preocupação com estes dados era bem patente na literatura. Todas estas considerações, associadas à evolução e compreensão dos mecanismos imunológicos da resposta inflamatória induzida pelo trauma, levaram à introdução do conceito de DCO no tratamento das fraturas destes politraumatizados graves[9,10,40]. Tornou-se claro que, em alguns doentes, a estratégia de tratamento precoce e definitivo das fraturas não era um benefício, podendo mesmo tratar-se de um fator de agravamento do estado geral e de ocorrência de complicações. Assistimos novamente a uma profusão de publicações, com séries mais ou menos curtas, desta vez sobre as vantagens da estratégia DCO e sobre os critérios para a sua implementação em vários tipos de fraturas (ossos longos, e bacia). O conceito de doente borderline proposto por Pape e colaboradores em 2001[4], é um bom exemplo desta preocupação, mas reflete a dificuldade que pode surgir na análise das vantagens do DCO, pela variabilidade de critérios de inclusão dos doentes nos diversos trabalhos publicados.
 Assim, e apesar da consistência destes conceitos, vários outros problemas surgiram: quais são os doentes que de uma forma objetiva beneficiam desta estratégia de tratamento? Por outro lado, qual o timing ideal para a conversão da osteotaxia em osteossíntese definitiva? Como proceder na presença de fraturas múltiplas, com associações por vezes terríveis (fémur bilateral e, por exemplo, envolvendo o anel pélvico)? Fresar ou não fresar no encavilhamento dos ossos longos?[41] Na verdade, a osteotaxia, mais ou menos prolongada, aumenta o risco de complicações sépticas sistémicas, mas particularmente locais, que podem contribuir largamente para a obtenção de maus resultados com a osteossíntese definitiva: infeção, pseudartrose e rigidez articular. Não se devem menosprezar as dificuldades de agendamento desta segunda cirurgia (que surgem por vezes), que contribuem para um aumento do tempo em UCI e do risco de complicações sépticas. Esta segunda cirurgia, independentemente do timing da sua ocorrência, pode atuar como uma noxa adicional, que pode comprometer o prognóstico destes doentes. Por todas estas razões e baseado no facto de não existir, segundo Dieter Rixen e colaboradores[12], uma vantagem baseada na evidência da estratégia DCO sobre a OSD na literatura, é de vital importância a realização de estudos multicêntricos randomizados, com protocolos bem definidos (como o que propõe). Este estudo comprovou as dificuldades apontadas: elevado nível de gravidade; enorme incidência de perturbações hemodinâmicas e metabólicas; considerável incidência e complexidade de fraturas graves, com necessidade de tratamento cirúrgico (com cirurgia ortopédica major em 26%); complexidade dos procedimentos cirúrgicos (assente nos 24% de doentes com procedimentos de duração superior a 240’); incidência dos outcomes negativos considerados. Em relação à análise referente à duração da cirurgia, não podemos esquecer que muitos destes doentes foram submetidos a mais do que uma intervenção, por vezes por várias especialidades. Apesar deste facto, a complexidade da cirurgia, definida pela duração da mesma, (<240’ e > 240’), assim como a estratégia DCS vs tratamento cirúrgico definitivo não demonstrou qualquer relação com os outcomes. A duração da cirurgia nos doentes com fraturas major demonstrou ser claramente inferior no grupo submetido a DCO, com 110’ (44-294), quando comparada com o grupo OSD, com 250’ (140-680). Quanto à complexidade (<240’ e >240’), verificou-se que não existem diferenças, quanto a outcomes, entre os dois grupos. Na comparação da estratégia DCO com OSD, não foi encontrada qualquer diferença com significado estatístico, no que diz respeito aos outcomes, apesar de se encontrar uma diferença significativa no aumento da IL-6 (marcador de SIRS) às 24 horas e de, na baseline, se observarem características semelhantes entre os dois grupos, mesmo em termos de TCE e traumatismo torácico grave (Tabela 4). Ou seja, apesar de menor duração de cirurgia e menor elevação de IL-6 no pós-operatório, a implementação de uma estratégia de DCO não se revelou uma vantagem em termos dos outcomes habitualmente considerados, neste grupo de doentes.
Os autores estão cientes das limitações deste trabalho, que se prendem com a dificuldade de implementação deste tipo de protocolos de estudo, o preço e dificuldade na utilização dos doseamentos de mediadores e moléculas de adesão e a dimensão da amostra no grupo que apresentou fraturas graves com indicação cirúrgica. Apesar disto, estes dados sugerem o reforço das dúvidas relacionadas com o DCO, colocadas por alguns autores quanto à universalidade da sua implementação e ao tipo de critérios que se devem utilizar para discriminar os doentes que beneficiam claramente desta abordagem.

 

CONCLUSÕES

Para os autores, a abordagem destes doentes, em termos de estratégia cirúrgica, não se deve limitar à verificação deste ou daquele grupo de critérios. Deve ser efetuada uma abordagem individual de cada politraumatizado, numa perspetiva multidisciplinar, em que se considerem todos os critérios de avaliação hemodinâmica, metabólica, de gravidade e de meios, associados às particularidades da instituição no tratamento dos politraumatizados. A elevada incidência, multiplicidade (por vezes individual), gravidade das fraturas e a previsível complexidade de procedimentos cirúrgicos ortopédicos (isolados ou complementares com outras especialidades) justifica, de forma muito clara, a necessidade de um ortopedista, inserido numa equipa de trauma, possuir um conhecimento básico dos conceitos abordados neste trabalho. Assente numa decisão, que deve ser multidisciplinar e individualizada, pode melhor decidir sobre o tratamento ortopédico dos politraumatizados, sem prejudicar o seu prognóstico e otimizando o resultado funcional, de uma população tão jovem, como a verificada neste estudo.
O estudo comprovou o elevado interesse das interleucinas e moléculas de adesão na avaliação da gravidade e na capacidade preditiva no prognóstico, em politraumatizados graves.

 

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Conflito de interesse:

Nada a declarar.

 

Endereço para correspondência

António Nogueira Sousa
Centro Hospitalar São João
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Alameda Professor Hernâni Monteiro 4200 Porto - Portugal
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Data de Submissão: 2012-09-30

Data de Revisão: 2012-09-30

Data de Aceitação: 2013-06-28

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