Boceprevir e Telaprevir: na Rota da Cura da Hepatite C

Boceprevir and Telaprevir: in the Way to Cure Hepatitis C

 

José Velosa¹

¹Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia, Hospital de Santa Maria

Correspondência

 

as coisas que nós concebemos muito claramente

e muito distintamente são todas verdadeiras.

Há somente alguma dificuldade em notar bem quais

são as que nós conhecemos distintamente.

Discurso do Método, DESCARTES (1596-1650)

 

Os doentes com hepatite C crónica apresentam um risco aumentado de desenvolver cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). A progressão da doença depende mais de factores do hospedeiro, como, por exemplo, a duração da infecção, a idade mais avançada e o consumo excessivo de álcool, e não tanto do genótipo ou do nível sérico do RNA do vírus da hepatite C (VHC).

O tratamento standard actual para a hepatite C crónica inclui o peginterferão em associação com a ribavirina, durante um período de tempo que varia de acordo com o genótipo e a cinética vírica. A terapêutica deverá ser descontinuada, em qualquer dos genótipos, se o declínio do RNA VHC à 12ª semana for < 2 log₁₀ ou se o vírus for ainda detectável à semana 24. A duração do tratamento estender-se-á por 24 a 72 semanas no genótipo 1 (possivelmente também no 4) e por 16 e 48 semanas nos genótipos 2 e 3, consoante a indetectabilidade do RNA VHC à 4ª e à 24ª semana, a virémia basal e as características do hospedeiro¹. A taxa de resposta virológica mantida (RVM) varia entre 42% e 46% no genótipo 1 e entre 76% e 84% nos genótipos 2 e 3^2-4. Na globalidade, a eficácia da terapêutica com a combinação peginterferão alfa e ribavirina ronda os 50%, o que significa que cerca de metade dos doentes não responde ao tratamento actual, tornando o retratamento a única alternativa para estes doentes, não obstante a sua escassa probabilidade de sucesso. A procura incessante de uma RVM justifica-se plenamente pelo facto de se reconhecer que à erradicação do vírus está associada a cura da infecção⁵, o que nos doentes com cirrose implica uma redução drástica da incidência de CHC e da mortalidade⁶. Podemos, portanto, afirmar que, nos respondedores, a terapêutica antivírica representa um insofismável benefício clínico.

 

A RAPIDEZ NO DECLÍNIO DA VIRÉMIA E A IL28B SÃO OS MELHORES PREDITORES DE RVM

A razão porque os doentes com o genótipo 1, contrariamente aos doentes com os genótipos 2 ou 3, têm uma taxa de RVM mais baixa não é conhecida. Noutra perspectiva, não existe explicação para a resposta virológica rápida (RVR) mais elevada nos genótipos 2 e 3 (71% e 60%, respectivamente) comparativamente ao genótipo 1 (16%), embora seja indubitável que a RVM está estreitamente ligada à rapidez com que ocorre a eliminação do vírus, isto é, à RVR⁷. Recentemente, verificou-se que determinados polimorfismos no cromossoma 19, a montante do gene IL28B, que codifica o interferão lambda 3, estavam associados à resposta à terapêutica com interferão em doentes infectados com o genótipo 18. Os portadores do VHC com o genótipo CC no polimorfismo rs12979860 da IL28B tinham taxas de RVM mais elevadas do que os portadores dos genótipos CT e TT (79% vs 38% vs 26%, respectivamente)⁸. O estudo da prevalência destes alelos entre diferentes grupos étnicos revelou que os afro-americanos tinham uma frequência mais baixa do tipo CC quando comparados com os caucasianos (39% vs 16%), e que esta discrepância explicava a taxa de RVM mais baixa nesta população⁸.

Temos, assim, dois fortes preditores de resposta ao tratamento com peginterferão e ribavirina: a IL28B e a RVR. De que modo interagem estes dois factores é uma questão interessante, embora sem uma resposta conclusiva no momento presente. Como já foi referido, a RVR parece ser o factor determinante na resposta ao tratamento, sendo a taxa de RVM de 80% nos doentes com RVR, independentemente do genótipo⁷. Fica por esclarecer, por exemplo, se a rapidez na eliminação vírica, consubstanciada na prática pela RVR, não estará associada ao genótipo CC da IL28B. Este assunto foi, até certo ponto, analisado por Thompson et al⁹ em doentes com o genótipo 1 e por Mangia et al¹⁰ nos genótipos 2 e 3. Ambos os estudos demonstram que a RVR é o preditor mais robusto de RVM qualquer que seja o genótipo da IL28B. Os doentes com o genótipo CC têm um declínio mais rápido do RNA VHC, o que se traduz numa RVR e numa resposta virológica precoce (semana 12) mais elevadas9. A influência da IL28B na RVM foi particularmente notória nos doentes sem RVR, nos quais mostrou ter um forte valor predizente: o genótipo CC duplica (66% vs 31%) a probabilidade de RVM⁹. Nos doentes com genótipo 2 ou 3, que se caracterizam precisamente por uma elevada probabilidade de RVR7, a IL28B não está associada a uma taxa aumentada de RVR¹⁰ mas, à semelhança do genótipo 1, embora de forma menos marcada, a IL28B provou ter um forte valor predizente de resposta nos doentes sem RVR. Nos doentes com genótipo 2 ou 3, a presença do alelo C (CC ou CT) era um indicador de RVM¹⁰.

Nem todos os doentes com IL28B de tipo CC conseguem uma RVR. Como é sabido, esta ocorre em menos de 15% dos doentes com genótipo 1, apesar de neste genótipo a IL28B de tipo CC estar presente em 37% dos doentes de raça caucasiana⁸.

Dado que tanto a IL28B como a RVR influenciam de forma tão marcada a RVM, seria lógico que estas duas variáveis fossem incluídas na estratificação da terapêutica tripla. A tentativa de personalizar os esquemas terapêuticos parece-nos, nesta circunstância, incontornável se tivermos em consideração os seguintes factos: (a) apenas os doentes com genótipo 1 são elegíveis para os inibidores da protease; (b) o elevado custo da terapêutica tripla; (c) o incremento dos efeitos adversos e a consequente redução na adesão à terapêutica; (d) e o risco de selecção de estirpes resistentes aos antivíricos de acção directa no vírus (direct-acting antivirals, ou DAAs, na designação anglo-saxónica). Assim, neste momento importa definir quem beneficia da terapêutica tripla e quem, sem afectar a taxa de RVM, pode ser tratado apenas com a terapêutica dupla. E, por outro lado, escrutinar em que doentes a terapêutica poderá ser encurtada para 24 semanas.

 

NOVOS PARADIGMAS NA TERAPÊUTICA DA HEPATITE C CRÓNICA

Com a recente aprovação dos primeiros DAAs – os inibidores da protease boceprevir e telaprevir –, um maior número de doentes tem a oportunidade de conseguir a cura da hepatite C. Os ensaios da fase II em doentes naives, usando o telaprevir em combinação com o peginterferão alfa 2a e a ribavirina, mostraram um acréscimo de 20%-26% na RVM nos regimes com telaprevir, comparativamente à terapêutica standard^11,12. Estes estudos demonstraram, também, que o regime de 12 semanas de telaprevir em associação com 24 semanas de peginterferão mais ribavirina era o melhor compromisso entre a eficácia e a segurança e, por outro lado, realçaram a importância da ribavirina na prevenção da recidiva.

No Quadro 1 apresentamos um resumo dos estudos da fase III de tratamento da hepatite C crónica, genótipo 1, usando os dois inibidores da protease já disponíveis no mercado – boceprevir e telaprevir –, em doentes sem tratamento prévio e em não respondedores. Da análise dos estudos publicados^13-17 e, ainda, dos resumos das características dos dois medicamentos, é possível concluir que ambos os fármacos devem ser utilizados em combinação com a terapêutica standard. O boceprevir na dose de 800 mg, 3 vezes por dia, precedido por uma fase de lead-in de 4 semanas de peginterferão alfa 2b e ribavirina, que se mantêm nas 24 semanas de terapêutica com boceprevir nos doentes que conseguem RVR (RNA VHC indetectável à 4ª semana de terapêutica com boceprevir); ou durante um período adicional de mais 20 semanas (total 48 semanas de terapêutica standard) nos doentes sem RVR13. O telaprevir na dose de 750 mg, 3 vezes por dia, durante as primeiras 12 semanas, em combinação com o peginterferão alfa-2a e ribavirina, que deve continuar mais 24 ou 48 semanas, consoante ocorra, ou não, uma extended RVR (eRVR, ou seja, indetectabilidade do RNA VHC às semanas e 12 do tratamento)¹⁴. Do exposto se infere que nos doentes com eRVR, a terapêutica poderá ser encurtada para 24 ou 28 semanas com o telaprevir ou o boceprevir, respectivamente. A eRVR ocorreu em 47% e 58% dos doentes tratados com o boceprevir (RNA VHC indetectável entre as semanas 8 e 24) e telaprevir, respectivamente, sendo a taxa de RVM nestes doentes (com 24 semanas de tratamento) de 96% com o boceprevir e de 89% com o telaprevir^13,14.

 

Quadro 1. Resumo dos Ensaios de Fase III de Terapêutica Combinada com Inibidor da Protease (IP), Peginterferão (P) e Ribavirina (R) em Doentes com Hepatite C Crónica, Genótipo 1

 

A fase de lead-in usada nos ensaios com o boceprevir, apesar de não parecer relevante para a RVM, conforme mostrou o estudo REALIZE¹⁶, pode no entanto ser útil para definir quais os doentes que podem ser tratados apenas com a terapêutica standard (~15% dos doentes com RVR) ou que, pelo contrário, beneficiarão da terapêutica tripla.

Nos doentes não respondedores, a terapêutica tripla com telaprevir, seguindo o mesmo esquema de 12 semanas, com 36 semanas adicionais de terapêutica standard, mostrou taxas de RVM de 83% nos recidivantes, 59% nos respondedores parciais e 29% nos respondedores nulos¹⁶. Com o boceprevir, incluindo a fase de lead-in e uma terapêutica tripla durante 32 semanas mais 12 semanas adicionais de terapêutica standard, a taxa de RVM foi de 75% nos recidivantes e de 52% nos não respondedores (neste ensaio não foram incluídos respondedores nulos, isto é, doentes que à semana 12, do tratamento anterior, tiveram uma redução de RNA VHC < 2 log₁₀ UI/mL)¹⁴.

No Quadro 2 resumimos as características dos dois inibidores da protease que nos parecem mais relevantes para a prática clínica. Não se trata de uma análise comparativa, dado que os dois produtos foram usados em ensaios clínicos distintos e com esquemas terapêuticos diferentes, quer quanto ao tipo de peginterferão, quer no que se refere às doses de ribavirina.

 

Quadro 2. Características do Boceprevir e do Telaprevir em Associação com o Peginterferão e a Ribavirina na Terapêutica da Hepatite C Crónica

 

AINDA EXISTE LUGAR PARA A TERAPÊUTICA DUPLA?

A terapêutica antivírica da hepatite C tem evoluído desde os anos oitenta por acréscimos de eficácia pautados pelo factor 20: 20% de cura nos estudos iniciais com a monoterapia com o interferão convencional; 20% de aumento com a junção da ribavirina; 20% com a introdução do peginterferão e, finalmente, mais 20% com a terapêutica tripla associando um inibidor da protease. Não obstante este extraordinário progresso, ainda existem fronteiras por conquistar: a cura para cerca de um quarto dos doentes com genótipo 1 que não responde à terapêutica tripla (que se aproxima dos 65% nos respondedores nulos); a cura para os 20% de doentes com os genótipos 2 ou 3 que não respondem à terapêutica standard e que não beneficiam da adição dos actuais inibidores da protease¹⁸; e ainda confirmar se os actuais inibidores da protease são activos no genótipo 4¹⁹. A estas ineficiências deve-se acrescentar ainda a complexidade e a incomodidade dos esquemas posológicos, e os previsíveis efeitos adversos, particularmente a anemia e o exantema, impondo uma cuidadosa vigilância e transformando o tratamento numa tarefa muito exigente para os doentes e para os clínicos. Novos agentes antivíricos, já em fase adiantada de investigação, acabarão por preencher os restantes 20% do puzzle, atirando definitivamente a hepatite C para a história da Medicina.

Na Fig.1, seguindo as recomendações da EASL1 e tendo como base os estudos que analisaram a resposta à terapêutica em função da IL28B e da RVR^7,9,20, propomos um algoritmo de tratamento para os doentes com hepatite C crónica naives. Neste fluxograma terapêutico procuramos racionalizar e individualizar o tratamento em termos de duração e uso da terapêutica tripla. Nos doentes com indicadores de má resposta, como a raça negra, idade mais avançada, cirrose, e a diabetes, o tratamento não deve ser protelado e a terapêutica tripla deverá ser a opção¹⁴. De acordo com a prevalência dos diversos genótipos no nosso país, estudada numa população de doentes submetidos a terapêutica, e tendo em conta as taxas de resposta esperadas²¹, estimamos, seguindo este algoritmo, que a terapêutica standard será apropriada em 40% a 50% dos doentes com hepatite C crónica.

 

Fig. 1. Algoritmo de tratamento da hepatite C crónica. eRVR significa indetectabilidade do RNA VHC à 4ª semana de terapêutica e que se mantém até à semana 12; * Em doentes com RNA VHC < 400.000 - 800.000 UI/mL a duração do tratamento será de 24 semanas; ** Os doentes com cirrose compensada devem ser tratados imediatamente.

 

REFERÊNCIAS

1. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011. www.easl.eu (Acesso Julho 2011)        [ Links ]

2. Manns M, McHutchinson JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa- 2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-965.        [ Links ]

3. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982.        [ Links ]

4. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-355.        [ Links ]

5. Swain MG, Lai MY, Shiffman ML et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010;139:1593-1601.        [ Links ]

6. Velosa J, Serejo F, Marinho R, et al. Eradication of hepatitis C virus reduces the risk of hepatocellular carcinoma in patients with compensated cirrhosis. Dig Dis Sci 2011;56:1853-1861.        [ Links ]

7. Fried MW, Hadziyannis SJ, Shiffman ML, et al. Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:69-75.        [ Links ]

8. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461:399-401.        [ Links ]

9. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interlukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010;139:120-129.        [ Links ]

10. Mangia A, Thompson AJ, Santoro R, et al. An polymorphism determines treatment responses of hepatitis C virus genotype 2 or 3 patients who do not achieve a rapid virologic response. Gastroenterology 2010;139:821-827.        [ Links ]

11. McHutchinson JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:1827-1838.        [ Links ]

12. Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839-1850.        [ Links ]

13. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-1206.        [ Links ]

14. Jacobson IM, McHutchinson JG, Dusheiko GM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.        [ Links ]

15. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.        [ Links ]

16. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-2428.        [ Links ]

17. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid viral response: final results of Phase 3 Illuminate study: Hepatology 2010;52:S401.        [ Links ]

18. Foster GR, Hézode C, Bronowicki JP, et al. Activity of telaprevir alone or in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve genotype 2 and 3 hepatitis-C patients: final results of study C209. J Hepatol 2010;52:S27.        [ Links ]

19. Benhamou Y, Moussalli J, Ratziu V, et al. Activity of telaprevir monotherapy or in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve genotype 4 hepatitis-C patients: final results of study C210. Hepatology 2010;52:S719.        [ Links ]

20. Afdhal NH, McHutchinson JG, Zeuzem S, et al. Hepatitis C pharmacogenetics: state of the art in 2010. Hepatology 2011;53:336-345.        [ Links ]

21. Velosa J, Serejo F, Bana T, et al. Chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa plus ribavirin in clinical practice. Hepatogastroenterology 2011 (em publicação).        [ Links ]

 

Correspondência: José Velosa; Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia, Hospital de Santa Maria, Av. Professor Egas Moniz, 1649-035 Lisboa, Portugal; Tel: +351 217 805 452; Fax: +351 217 932 605; E-mail: josevelosa@fm.ul.pt;

 

Recebido para publicação: 28/06/2011 e Aceite para publicação: 18/07/2011.