SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.19 número4Growth in Children with Neurological Impairments índice de autoresíndice de assuntosPesquisa de artigos
Home Pagelista alfabética de periódicos  

Serviços Personalizados

Journal

Artigo

Indicadores

Links relacionados

  • Não possue artigos similaresSimilares em SciELO

Compartilhar


Nascer e Crescer

versão impressa ISSN 0872-0754

Nascer e Crescer v.19 n.4 Porto dez. 2010

 

Cistinúria – Revisão da Literatura e Investigação das Suas Bases Genéticas em 4 Doentes

 

Altina Lopes1, Mafalda Barbosa2, Conceição Mota3, Sandra Alves4, Esmeralda Martins5, Maria do Céu Mota6, Dulce Quelhas1, Lúcia Lacerda1, Maria Luís Cardoso1,7

1 Unid. Bioquímica Genética, CGMJM, INSA

2 Unidade de Genética Médica, CGMJM, INSA

3 S. Nefrologia Pediátrica, HMP, CHPorto

4 Unidade de Investigação, CGMJM, INSA

5 Consulta de Metabolismo do HMP, CHPorto

6 Consulta de Genética do HMP, CHPorto

7 Laboratório de Bioquímica, FFUP

Correspondência

 

RESUMO

Introdução: Classicamente, e com base na apresentação fenotípica, os doentes com cistinúria classificavam-se em tipo I e tipo não I. Mais recentemente e com base nos aspectos genéticos da doença podemos identificar: o tipo A, causada por mutações no gene SLC3A1, o tipo B, causada por mutações no gene SLC7A9.

Objectivos e metodologia: O objectivo deste trabalho foi rever o estado actual do conhecimento no que se refere ao diagnóstico, incidência/prevalência, classificação bioquímica, aspectos genéticos e tratamento desta patologia e caracterizar a nível molecular quatro casos com diagnóstico clínico e/ou bioquímico de cistinúria através da sequenciação dos genes SLC3A1 e SLC7A9.

Resultados: No gene SLC3A1 foram detectadas cinco mutações, duas das quais são novas (c.1597T>A e c.611 -2A>C) e três previamente descritas na literatura (c.647C>T; c.1190A>G e c.2019C>G). A sequenciação do gene SLC7A9 revelou a presença de uma mutação previamente descrita (c.614_615insA). Foi possível classificar três doentes tipo A (um homozigoto e dois heterozigotos compostos) e um doente como heterozigoto tipo B, o que está de acordo com a excreção urinária de cistina observada.

Conclusões: A caracterização genotípica dos doentes cistinúricos contribui para o esclarecimento da patofisiologia da doença, permite efectuar a confirmação do diagnóstico clínico e bioquímico e oferecer o aconselhamento genético aos familiares em risco. Os autores salientam a importância de uma abordagem multi­disciplinar na estratégia de seguimento destes doentes.

Palavras-chave: cistinúria, litíase renal, aminoácidos, cistina, SLC3A1, SLC7A9.

 

Cystinuria – a review and study of molecular bases of 4 patients

Abstract

Introduction: Classically, based on the phenotype, two types of cystinuria were identified and classified as type I and non‑type I.  More recently a new classification was proposed based on molecular genetics: cystinuria type A (caused by mutations on SLC3A1 gene), type B (involving mutations on SLC7A9 gene) and type AB if there is a digenic inheritance (SLC3A1 and SLC7A9).

Objective and methodology: We reviewed the state of the art on the diagnosis, incidence/prevalence, biochemical classification, genetic data and treatment of cystinuria. Furthermore we characterized four patients with cystinuria at molecular level by sequencing SLC3A1 and SLC7A9 genes.

Results: On SLC3A1 we detect five mutations, two of them (c.1597T>A and c.611­‑2A>C) are novel and three (c.647C>T; c.1190A>G and c.2019C>G) were been previously reported in literature. Sequencing of SLC7A9 gene showed one (c.614_615insA) previously published mutation. It was possible to classify three type A patients (one homozygote and two compound heterozygotes) and one patient as heterozygous type B, which is consistent with the observed urinary excretion of cystine.

Conclusions: Genotypic characterization of patients with cystinuria contributes to the understanding of the pathophysiology, confirms the clinical and biochemical diagnosis and provides genetic counseling to relatives at risk.

The authors underline the need of a multidisciplinary team approach in the follow‑up of these patients.

Keywords:  cystinuria, nephrolithiasis, amino acids, cystine, SLC3A1, SLC7A9.  

 

Texto completo disponível apenas em PDF.

Full text only available in PDF format.

 

BIBLIOGRAFIA

1. Palacín M., Borsani G., Sebastio G. The molecular bases of cystinuria and lysinuria protein intolerance. Current Opinion in Genetics & Development. 2001; 11:328-35.        [ Links ]

2. Scriver C. R. Garrod’s Croonian Lectures (1908) and the charter “Inborn Errors of Metabolism”: Albinism, alkaptonuria, cystinuria, and pentosuria at age 100 in 2008. J Inherit Metab Dis. 2008; 31:580-98.

3. Knoll T., Zöllner A. Z., Wendt-Nordahl G., Stephan M. M., Alken P. Cistinuria in childhood and adolescence: recommendation for diagnosis, treatment, and  follow-up. Pediatr Nephrol. 2005; 20:19-24.

4. Bröer S. Apical Transporters for Neutral Amino Acids: Physicology and Pathophysiology. Physiology. 2008; 23:95-103.

5. Biyani C. S., Cartledge J. Cystinuria-Diagnosis and Management. Europen Association of Urology. 2006; 175-83.

6. Jungers P., Joly D., Blanchard A., Courbebaisse M., Knebelmann B., Daudon M. Inherited monogenic Kidney stone diseases: Recent diagnostic and therapeutic advances. Néphrologie Thérapeutique. 2008; 4:231-55.

7. Guillén M., Corella D., Cabello M. L., García A. M., Hernández-Yago J. Reference Values of Urinary Excretion of Cystine and Dibasic Aminoacids: Classification of Patients with Cystinuria in the Valencian Community, Spain. Clinical Biochemistry. 1999; 32(1):25-30.

8. Saudubray F., Saudubray J.M., Berghe G. V. D. Transport Defects of Amino Acids at the Cell Membrane: Cystinuria, Lysinuria Protein Intolerance and Hartnup Disorder. In: Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. John H. Walter editors, 4ª Revised Edition. 2006;26:323-5.

9. Feliubadaló L., Bisceglia L., Font M., Dello Strologo L., Beccia E., mine Arslan-kirchner., et al. Recombinant Families Locate the Gene for Non-Type I Cystinuria between Markers C13 and D19S587 on Chromosome 19q13.1. Genomics. 1999; 60:362-5.

10. Botzenhart E., Vester U., Schmidt C., Hesse A., Halber M., Wagner C., et al. Cystinuria in children: Distribution and frequencies of mutations in the SLC3A1 and SLC7A9 genes. Kidney International. 2002; Vol. 62:1136-42.

11. Scriver CR., Clow CL., Reade TM., Goodyer P., Auray-Blais C., Giguère R., Lemieux B. Ontogeny modifies manifestations of cystinuria genes: implications for counseling. J. Pediatric. 1985; 106(3):411-6.

12. Calonge M. J., Volpini V., Bisceglia L., Rousaud F., Sanctis L., Beccia E., et al. Genetic heterogeneity in cystinuria: the SLC3A1 gene is linked to typeI but not to type III Cystinuria. Genetics. 1995; 92:9667-71.

13. Francés F., Portolés O., Corella D., Sorlí J. V., Sabater A., Carrasco P., et al. Variaciones en el gen SLC7A9: impacto de trece mutaciones frecuentes en la etiologia de la cistinuria en poplación mediterrânea espanõla. Med Cli (Barc). 2006; 127(5):161-6.

14. Schmidt C., Vester U., Hesse A. The population-specific distribution and frequencies of genomic variants in the SLC3A1 and SLC7A9 genes and their application in molecular genetic testing of cystinuria. Urol res. 2004; 32:75-8.

15. Dello Strologo L., Bras E., Pontesilli C., Beccia E., Ricci-Barbini V., Sanctis L., et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 Cystinuria Patients and Carriers: a Need for a New Classification. J Am Soc Nephrol. 2002; 13:2547-53.

16. Lecrerc D., Wu Q., Ellis J. R., Goodyer P., Rozen R. Is the SLC7A10 Gene on Chromosome 19 a Candidate Locus for Cystinuria?. Molecular Genetics and Metabolism. 2001; 73:333-9.

17. Iraola G. A., Langman C. B. Cistinuria. In: Pablo Sanjurjo, Antonio Baldellou, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditárias, 2ª edicion, P. Sanjurjo Crespo y A. Baldellou Vásquez, Edita: Ergon, Madrid. 2006; 60:737-41.

18. Jaeken J., Martens K., François I., Eyskens F., Lecointre C., Derua R., et al. Deletions of PREPL, a Gene Encoding a Putative Serine Oligopeptidase in Patients with Hypotonia- Cystinuria Syndrome. The Am. J. Hum. Genetics. 2006; 78:38-51.

19. Parvari R., Brodyansky I., Elpeleg O., Moses S., Landan D., Hershkovitz E.. A Recessive Contiguous Gene Dle­tion of Chromosome 2p16 Associated with Cystinuria and a Mitochondrial Disease. Am. J. Hum. Genet.. 2005; 69:869-75.

20. Chabrol B., Martens K., Meulemans S., Cano A., Jaeken J., Matthijs G., et al. Deletion of C2orf34, PREPL and SLC3A1 causes atypical cystinuria syndrome. J. Med. Genet.. 2008; 45:314-8.

21. Ahmed K., Dasgupta P., Khan M. S. Cystine calculi: challenging group of stones. Postgrad. Med. J.. 2006; 82:799-801.

22. Goldfarb DS., Coe FL., Asplin GR. Urinary cystine excretion and capacity in patients with cystinuria. Kidney Int. 2006; 69:10-41.

23. Feliubadaló L., Arbonés M.L., Mañas S., Chillarón J., Visa J., Rodés M., et al. Slc7a9-deficient mice develop cystinuria non-I and cystine urolithiasis. Hum Mol Genet. 2003; Sep 1;12; 12(17): 2097-108.

24. Font-Llitjós M., Feliubadaló L., Espino M., Clèries R., Mañas S., Frey I.M., et al. Slc7a9 knockout mouse is a good cystinuria model for antilithiasic pharmacological studies. Am J Renal Physiol. 2007; 293 (3), F732-40.

25. Lecrerc D., Boutros M., Suh D., Wu Q., Palacin M., Ellis J.R., Goodyer P., Rozen R. SLC7A9 mutations in all three cystinuria subtypes. Kidney Int. 2002; pp.1550-9.

26. Shigeta Y., Kanai Y., Chairoungdua A., Ahmed N., Sakamoto S., Matsuo H., et al. A novel missense mutation of SLC7A9 frequent in Japanese cystinuria cases affecting the C-terminus of the transporter. Kidney Int. 2006; 69:1198-206.

27.  Jiménez-Vidal M. Tranportadores Heteroméricos de Aminoácidos: Análisis Mutacional de rBAT en Cistinuria y Estudios de Relación Estructura-Función. Dissertação apresentada à Faculdade de Biologia, Universidade de Barcelona. 2005.

28.  Aydogdu S. D., Kirel B., Coskun T., Kose S. Prevalence of cystinuria among elementary schoolchildren in Eskisehir, Turkey. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 2009; 43:138-41.

 

CORRESPONDÊNCIA

Altina Lopes

Unidade de Bioquímica Genética, CGMJM, INSA

Praça Pedro Nunes, 88 4099-028 Porto

E-mail: altina62@hotmail.com

Creative Commons License Todo o conteúdo deste periódico, exceto onde está identificado, está licenciado sob uma Licença Creative Commons