Regulação da Absorção Intestinal de Glicose

Uma Breve Revisão

 

João R. Araújo, Fátima Martel

Departamento de Bioquímica (U38-FCT), Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

 

 

A absorção intestinal de glicose engloba duas componentes. Uma consiste na absorção mediada por um transportador activo de glicose dependente do sódio (SGLT1); a outra é constituída por um transporte facilitado de glicose independente do sódio (GLUT2). O SGLT1 presente na membrana apical do enterócito comporta-se como um sensor de glicose, regulando a inserção membranar do GLUT2 apical. Em conjunto, o GLUT2 e o SGLT1 são responsáveis pela absorção intestinal de glicose. A absorção intestinal de glicose proveniente da dieta desempenha um papel importante na regulação dos níveis de glicose no plasma. Por sua vez, os níveis de glicose plasmática controlam a ingestão alimentar e regulam a secreção de insulina pelo pâncreas. A hiperinsulinémia e consequente insulino-resistência periférica (associadas a intolerância à glicose) estão relacionadas com o desenvolvimento de síndrome metabólica, uma patologia multifactorial que pode conduzir ao desenvolvimento de aterosclerose, patologias cardiovasculares, diabetes e elevada taxa de mortalidade. Como tal, o objectivo deste artigo é fazer uma breve descrição dos mecanismos subjacentes à absorção intestinal de glicose e sua modulação, e destacar a sua importância na prevenção e terapêutica de patologias como a diabetes, obesidade e síndrome metabólica.

Palavras-chave: intestino; glicose; absorção; SGLT1; GLUT2; diabetes.

 

 

Regulation of Intestinal Sugar Transport

Intestinal glucose absorption involves two components. One is mediated by an active sodium-dependent glucose transporter (SGLT1) and the other one is mediated by a facilitated sodium-independent glucose transporter (GLUT2).

SGLT1 is present in the apical membrane of the enterocyte where it acts as a glucose sensor, regulating membrane insertion of apical GLUT2. Together, these two transporters are responsible for intestinal glucose absorption. Intestinal absorption of glucose derived from the diet plays an important role in blood glucose homeostasis. Blood glucose levels, in turn, play a role in the control of food intake and in the regulation of insulin secretion by the pancreas. Hyperinsulinemia and its consequent peripheral insulin resistance (with its associated glucose intolerance) are closely linked to the development of metabolic syndrome, a multifactorial condition leading to accelerated atherosclerosis and increased risk for diabetes, major cardiovascular events and a high mortality rate. So, the main aim of this article is to briefly describe the mechanisms involved in intestinal glucose absorption and its modulation, emphasizing its importance in the prevention and therapeutics of diseases such as diabetes, obesity and metabolic syndrome.

Key-words: intestine; glucose; absorption; SGLT1; GLUT2; diabetes.

 

 

INTRODUÇÃO

O conhecimento dos mecanismos homeostáticos que controlam os níveis de glicose plasmática é fundamental no controlo e tratamento de patologias como a obesidade, a diabetes e a síndrome metabólica. A absorção intestinal de glicose proveniente da dieta desempenha um papel fundamental na regulação dos níveis de glicose plasmática (1). O conhecimento relativo à modulação do transporte intestinal de glicose, com vista a compreender e discutir os mecanismos envolvidos na alteração da sua absorção intestinal, reveste-se pois de grande importância (2). Por isso, o objectivo principal desta revisão consiste em elencar os principais mecanismos envolvidos na absorção intestinal de glicose, realçando a sua preponderância na prevenção e terapêutica de doenças cuja fisiopatologia envolve uma alteração do transporte intestinal de glicose.

 

GLICOSE: IMPORTÂNCIA E TRANSPORTE MEMBRANAR

O epitélio intestinal, desde o duodeno ao cólon, é constituído por enterócitos ligados entre si por junções apertadas. Este epitélio é responsável por inúmeras funções, entre as quais o transporte e metabolismo de nutrientes: monossacarídeos, aminoácidos, ácidos gordos, minerais como o sódio, o potássio, o bicarbonato e o cloreto, protões e água (3).

A glicose é o principal substrato metabólico para a actividade normal do ser humano ao longo do seu ciclo de vida. A sua principal fonte no organismo corresponde aos glícidos provenientes da dieta (uma dieta ocidental normal pode fornecer cerca de 180 g de glicose por dia) (4). Os glícidos da dieta, essencialmente polissacarídeos, são digeridos enzimaticamente a unidades mais simples, os monossacarídeos (maioritariamente glicose, galactose e frutose), antes da sua absorção no intestino delgado ao nível dos enterócitos das vilosidades intestinais (5, 6). O transporte intestinal de monossacarídeos é influenciado pela sua qualidade e quantidade presente no lúmen intestinal, sendo os mais bem documentados os que dizem respeito à glicose, frutose, galactose, manose, xilose e 3-O-metilglicose (7-9). O corpo humano tem uma necessidade obrigatória de glicose de aproximadamente 200 g por dia, sobretudo para satisfazer as necessidades metabólicas do cérebro (10). Se a concentração de glicose no sangue se situar abaixo de 40 mg/dL (2.2 mol/L) pode ocorrer coma, convulsões ou até mesmo morte (11). Por outro lado, níveis que excedam os 180 mg/dL (10 mmol/L) (correspondendo a hiperglicemia) podem estar associados a complicações a curto e a longo glicose, ou de outros monossacarídeos, para realizar a prazo (10). Como tal, a regulação da concentração de sua função de transporte (12, 14).As 5 primeirasisoformas glicose plasmática está fortemente dependente de vários (GLUT1-GLUT5) parecem ser as principais, tendo sido mecanismos homeostáticos (11).

Nos mamíferos, o transporte transmembranar de glicose e outros açúcares é levado a cabo por duas famílias de proteínas transportadoras: uma, formada por transportadores activos, que requerem o consumo deATP e dependentes do ião sódio (SGLT), e outra, formada por transportadores de glicose por difusão facilitada (GLUT), que não requerem energia transportando a glicose a favor do seu gradiente de concentração (12, 13).Ambos exibem diferentes especificidades para os substratos e diferentes propriedades cinéticas e padrões de expressão tecidular, o que garante que a captação celular de glicose está assegurada perante uma grande variedade de condições metabólicas (13). Pelo menos 3, e até 6, transportadores de glicose dependentes do sódio (SGLT1-SGLT6, genes da família SLC5A) já foram identificados no intestino, rim, músculo, neurónios e tiróide. Através destes transportadores, o gradiente electroquímico do ião sódio gerado pela bomba de sódio e potássio (ATPase-Na⁺/K⁺) é utilizado para transportar a glicose contra o seu gradiente de concentração (transporte activo secundário) (5, 12). Destes transportadores transmembranares, o SGLT1 é proeminentemente expresso no epitélio do intestino delgado (duodeno, jejuno e íleo) (5). Quanto ao outro mecanismo de transporte, engloba uma família de catorze membros de transportadores facilitados de glicose (GLUT1-GLUT14, genes da família SLC2)independentes do sódio, que utilizam o gradiente de concentração da as mais estudadas no que respeita à sua caracterização em situações fisiológicas e fisiopatológicas (15).

 

ABSORÇÃO INTESTINAL DE GLICOSE: MODELO CLÁSSICO E MODELO DO GLUT2 APICAL

De acordo com o modelo clássico de absorção intestinal de glicose, esta é captada activamente do lúmen intestinal para o interior do enterócito pelo SGLT1, localizado na membrana apical (5) (Figura 1). O SGLT1 possui um local de ligação ao sódio, e é essa ligação que induz uma alteração conformacional no transportador, tornando-o acessível à glicose (8, 9). Desse modo, por cada molécula de glicose transportada, dois iões sódio, cujo gradiente transmembranar é gerado pela ATPase-Na⁺/K⁺localizada na membrana basolateral, são transportados na mesma direcção (5). Depois, a glicose acumulada é libertada passivamente do enterócito para a circulação sanguínea através de duas vias distintas: a) uma, maioritária, que envolve o GLUT2 (Figura 1) e outra b) por transporte envolvendo vesículas intracelulares, que requer fosforilação da glicose a glicose-6-fosfato, transferência da glicose-6-fosfato para o retículo endoplasmático e posterior libertação da glicose livre (desfosforilada) para a corrente sanguínea. De realçar que uma pequena fracção intracelular da glicose pode ser usada como substrato metabólico no enterócito (5, 6).

Fig. 1. Modelo clássico de absorção intestinal de glicose no enterócito. Na membrana apical a glicose é transportada activamente para o espaço intracelular principalmente pelo transportador activo de glicose dependente do sódio (SGLT1). Na membrana basolateral a glicose é transportada, a favor do gradiente de concentração, do enterócito

 

Simultaneamente, durante o transporte intestinal de glicose via SGLT1, outras moléculas são também transportadas com vista a manter a osmolaridade do conteúdo absorvido: a) dois aniões, o cloreto e o bicarbonato, acompanham, por uma via distinta do SGLT1, o transporte de sódio com vista a manter a electroneutralidade, e b) água (funcionando o SGLT1 como um canal específico de transporte de água - aquaporina). O co-transporte de glicose, sódio e água (estequiometria de 1:2:249 moles respectivamente) pelo SGLT1 e o transporte associado de cloreto e bicarbonato estão na base do desenvolvimento da terapia de re-hidratação oral, um dos avanços médicos mais importantes do século XX (5, 16). O transporte realizado pelo SGLT1 é reversível, ou seja, a taxa e a direcção do co-transporte de sódio e glicose dependem do gradiente electroquímico do sódio e da glicose (5). O SGLT1 (clonado pela primeira vez por Hediger e colaboradores em 1987) (6) transporta glicose e galactose com afinidades semelhantes e elevadas (constante de afinidade ou K_m =0.1-0.6 mM para a glicose) mas com capacidade de transporte (actividade para elevadas concentrações de substrato ou V_max) baixa, sendo a sua actividade inibida pela floridzina (um inibidor competitivo com uma constante de inibição ou K_i=0.1 mM) (5, 17).

Relativamente ao GLUT2, trata-se de um transportador de glicose por difusão facilitada, independente do sódio, com baixa afinidade (K_m para a glicose >50 mM) e alta capacidade de transporte de glicose, e que para além da glicose transporta também a frutose, a galactose e a manose (1, 6). Este transportador é inibido pela citocalasina B e floretina, sendo este último, um inibidor específico (6).

Na sua essência, o modelo clássico de absorção intestinal de glicose é simples, explicando a sua absorção numa grande variedade de condições, principalmente perante baixas concentrações luminais de glicose (da ordem dos 5 mM), ou seja, quando a concentração de glicose no lúmen intestinal é inferior à plasmática e, portanto, característica do período anterior à refeição. Qualquer molécula de glicose é rapidamente captada pelo SGLT1, ideal para esta situação, pois trata-se de um transportador de alta afinidade e baixa capacidade e o único capaz de transportar a glicose contra o seu gradiente de concentração. Contudo, este modelo não explica a absorçãointestinalperante altas concentrações luminais de glicose (≥50 mM), que ocorrem apósingestão de uma refeição, quando o SGLT1 já está saturado (o que acontece por volta dos 30-50 mM). In vivo, o que se verifica é que a absorção intestinal de glicose aumenta linearmente, parecendo não ser saturável, com o aumento da concentração de glicose luminal (14). Por isso, o modelo clássico de absorção intestinal de glicose tem sido recentemente posto em causa por muitos investigadores (1,4-6,17,18).

Ao nível da membrana apical, várias evidências demonstraram a existência de um segundo mecanismo de transporte de glicose, para além daquele via SGLT1, que poderá corresponder a: a) transportador de por difusão facilitada com baixa afinidade e alta capacidade, não dependente do sódio e insensível à floridzina (1,4-6); b) um transportador activo, com alta afinidade e baixa capacidade e sensível à floridzina, ou seja, um segundo SGLT (SGLT2, SGLT3, SGLT4, SGLT5 ou SGLT6, ou até um novo SGLT1, nSGLT1). Este mecanismo encontra-se ainda vagamente descrito, e parece, de momento, não explicar o que se passa in vivo. Por último, esse segundo mecanismo pode ainda corresponder a: c) um transporte envolvendo vesículas intracelulares e endocitose, mas que actualmente ainda está vagamente caracterizado (1).

A primeira hipótese (a) tem sido a mais descrita e a que reúne mais consenso, e sugere a presença do transportador GLUT2 (clonado pela primeira vez por Thorens e colaboradores em 1990 (19)) ao nívelapical, designandose de modelo do GLUT2 apical (4, 6, 18) (Figura 2). Esta hipótese foi recentemente reforçada com a identificação do GLUT2 ao nível da membrana apical intestinal, por imunocitoquímica (20) e por biotinilização da membrana, por imunofluorescência e por imunogold (21). Para além disso, o facto da desoxiglicose, um análogo da D-glico-se transportado eficientemente pelos GLUT (GLUT1 e GLUT2) mas com pouca afinidade para o SGLT1 (6), ser transportada na membrana apicalde células Caco-2 (linha celular que mimetiza o epitélio intestinal humano) (22) e na membrana apical de enterócitos embrionários de galinha (23) também está de acordo com esta hipótese. Adicionalmente, foi referido que a captação apical, em células Caco-2, de alfa-metil-D-glicose (24), um análogo não metabolizável da D-glicose substrato do SGLT1 e GLUT2 (6), envolve dois mecanismos: 1) um sistema dependente do sódio, mais sensível à floridzina do que à floretina (K_m =2 mM), eventualmente o SGLT1; e 2) um sistema dependente do sódio, mais sensívelà floretina do que à floridzina (K_m =8 mM), que provavelmente reflecte a actividade conjunta do SGLT1 e do GLUT2 (24).

 

Fig. 2 - Modelo do GLUT2 apical. (A) Antes da refeição, a concentração de glicose no lúmen intestinal é baixa, sendo inferior à concentração plasmática. A actividade intrínseca e a expressão do transportador facilitado de glicose GLUT2 são baixas, e ocorre absorção de glicose contra o seu gradiente de concentração através do transportador activo de glicose dependente do sódio SGLT1. (B) Depois da refeição, concentrações elevadas de glicose estão em contacto com as microvilosidades, decorrente da actividade hidrolítica das dissacaridases (nomeadamente pela acção da isomaltase (IM) sobre a maltose). O transporte de glicose via SGLT1 resulta na activação da cínase de proteínas C isoforma βII (PKC βII) e, consequentemente, na activação e recrutamento do GLUT2 para a membrana apical do enterócito. O transporte de glicose via SGLT1 resulta na contracção do anel peri-juncional de actimiosina (abaixo da junção apertada), causando uma rotação subtil da superfície absortiva da célula. Ambos os processos poderão ser mediados pelo aumento da concentração do Ca²⁺ intracelular (Retirado de (25)).

 

Após a refeição, os produtos decorrentes da digestão de glícidos, sobretudo dissacarídeos, atingem a membrana apical do jejuno, 30 min após sua ingestão. Nessa altura, atingem-se concentrações fisiológicas à superfície da membrana apical entre os 50-300 mM de glicose. De acordo com a hipótese do GLUT2 apical, alguns minutos após a glicose ser transportada pelo SGLT1, ocorre um rápido (t_1/25 min) recrutamento e inserção de transportadores GLUT2, provenientes de vesículas intracelulares localizadas nas imediações da membrana, na membrana apical, e um aumento da actividade intrínseca (quantidade de substrato transportado por unidade de proteínas transportadoras) dos GLUT2 já existentes na membrana (1, 7) (Figura 2). Isto acontece devido à activação de vias de transdução de sinal que envolvem proteínas reguladoras intracelulares dependentes do SGLT1: cínase de proteínas C (PKC), mais especificamente a isoforma βII (PKCβII) e cínase de proteínas activadas por mitogénios (cínase MAP), entre outras (1). O cálcio é essencial para a activação deste mecanismo de sinalização intracelular pois, para além de activar a PKC, promove no enterócito um rearranjo no citoesqueleto que está associado à contracção perijuncional do anel de actimiosina, levando à fosforilação da miosina II (21) (Figura 2).

Este mecanismo de transporte cooperativo entre o SGLT1 e o GLUT2 opera somente quando estão presentes altas concentrações de glicose no lúmen intestinal, ou seja, durante a digestão de uma refeição rica em glícidos, promovendo desse modo uma absorção facilitada de glicose várias vezes (3 a 5 vezes) superior àquela proporcionada só pelo SGLT1 (5,6,14,17). Nesta situação, o GLUT2 constitui a principal via de absorção intestinal de glicose (75% do total) (21). Pelo contrário, antes de uma refeição, quando os níveis de glicose luminais são baixos, a presença de GLUT2 na membrana apical é reduzida (bem como a sua actividade intrínseca) e o GLUT2 basolateral opera na direcção oposta, fornecendo glicose da corrente sanguínea para o enterócito, o que contribui para o equilíbrio energético do mesmo. In vivo, mesmo perante baixas concentrações luminais de glicose, pode existir algum GLUT2 na membrana apical. Nessa condição, a sua presença apical poderia ter consequências graves tais como a secreção de glicose do enterócito para o lúmen intestinal. No entanto, esta situação é minimizada por vários factores: 1) a presença de GLUT2 apical é reduzida quando estão presentes baixas concentrações luminais de glicose, e desaparece completamente após o período nocturno de jejum; 2) a actividade intrínseca do GLUT2 residual é baixa; e 3) qualquer secreção intestinal de glicose é rapidamente transportada pelo SGLT1 (actuando como um scavenger) contra gradiente concentração novamente para o interior do enterócito, impedindo que altas concentrações de glicose atinjam o cólon.

Em suma, podemos verificar que o SGLT1, além da função de transportador de glicose, funciona igualmente como um sensor de glicose, controlando ainserção membranar do GLUT2 apósingestão de uma refeição. Depois, à medida que a glicose é absorvida e a sua concentração no lúmen intestinal diminui, todo o sistema de sinalização é revertido, permitindo que o GLUT2 seja maioritariamente inactivado e removido da membrana apical, regressandose à situação pré-prandial inicial (14).

 

REGULAÇÃO DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE GLICOSE

Como referido anteriormente, a absorção intestinal de glicose é dependente de dois transportadores distintos, o SGLT1 e o GLUT2, que são também regulados de um modo distinto. Sabe-se por exemplo que no período pósprandial não existe uma relação linear entre os níveis proteicos de SGLT1 membranar e a concentração de glicose luminal, ao passo que a actividade do GLUT2 e os seus níveis na membrana apical aumentam proporcionalmente a essa concentração (14). Por isso, interessa referir a regulação de cada um destes transportadores separadamente.

Em relação ao GLUT2 apical, sabe-se que é regulado por uma grande variedade de estímulos fisiológicos, a curto e a longo prazo: 1) pela ingestão de glícidos, sendo activado por dietas ricas em glícidos simples e dietas com elevado índice glicémico, contrariamente ao que se passa com as dietas de baixo índice glicémico, que diminuem a absorção proporcionada por esse transportador (1,2, 26,27); 2) por hormonas endócrinas (sendo aumentado pela insulina) e parácrinas (sendo aumentado pela incretina peptídeo semelhante à glicagina tipo-2 (GLP-2) (28) e diminuído pela incretina polipetídeo insulinotrópico semelhante à insulina (GIP) (14,21,28); 3) pelo jejum, diminuindo nesta situação (2,18); 4) pela absorção intestinal de cálcio, sendo aumentado por esta; 5) por receptores intestinais sensíveis ao doce, activados por monossacarídeos e edulcorantes, sendo aumentado por estes compostos (21); 6) pelo stresse, diminuindo em resposta ao stresse ambiental (30) e aumentando em resposta ao stresse psicológico, traumatismo crânioencefálico (31,32), stresse metabólico (20) e stresse induzido pela ausência de ingestão de água (21); 7) pela depleção energética, aumentando nesta situação (20,33); 8) por compostos polifenólicos, sendo inibido por alguns destes componentes presentes na dieta (34-37); e 9) em patologias como a diabetes, aumentando nesta situação (18,21). Por isso, o GLUT2 deve ser encarado como um transportador com umaimportantíssima função fisiológica (18). Um dos motivos pelo qual o papel do GLUT2 só agora começou a ser revelado reside no facto de nas preparações in vitro o GLUT2, ou o transporte mediado pelo GLUT2, e as vias intracelulares que conduzem à sua activação (nomeadamente a via da PKC βII), serem difíceis de detectar. Isto acontece, sobretudo, porque o SGLT1 é o transportador dominante em experiências de captação in vitro, onde frequentemente se usam concentrações baixas de substrato (25).

Aregulação a curto e a longo prazo do SGLT1 também tem sido documentada. O SGLT1 parece ser modulado: 1) pela ingestão de glícidos, sendo activado por dietas ricas em glícidos simples e dietas com elevado índice glicémico, contrariamente ao que se passa com as dietas de baixo índice glicémico, que diminuem a absorção proporcionada por este transportador; 2) pelo jejum, sendo o SGLT1 activado nessa situação (2,18); 3) pelos sinais de saciedade leptina e colecistocinina-8 (CCK-8), que inactivam o SGLT1 (38,39); 4) pelo stresse, diminuindo em resposta ao stresse psicológico e traumatismo crânioencefálico (30,31); 5) por compostos polifenólicos, sendo inibido por alguns destes componentes presentes na dieta (34,40-42), e 6) pelo sódio, que activa este transportador (2,25,43-48).

O transporte mediado pelo GLUT2 é essencialmente dependente do SGLT1 na medida em que: 1) a activação do SGLT1 activa a via da PKC βII; 2) a activação da PKC βII mostrou ser saturável sendo o seu valor de K_a para a glicose semelhante ao K_m do SGLT1; 3) a inibição do SGLT1 inactiva a PKC βII, conduzindo à redução do GLUT2 apical e a uma inibição do transporte facilitado (14,25); e 4) pacientes com síndrome de Fanconi-Bickel (caracterizado pela inactivação dos 2 alelos do gene do GLUT2) não apresentam ingestão deficitária de glícidos (49). Em suma, o GLUT2 e o SGLT1 actuam em conjunto no processo de absorção intestinal de glicose, regulando os níveis de glicose no enterócito e possivelmente no plasma (14).

 

MECANISMOS DE REGULAÇÃO A CURTO E LONGO PRAZO DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE GLICOSE

A regulação da absorção intestinal de glicose, em resposta a alterações na dieta, envolve vários mecanismos (8,9). Agudamente ou a curto prazo, existem mecanismos que podem alterar: 1) os níveis de transportadores na membrana, 1a) promovendo a inserção de transportadores provenientes de vesículasintracelulares, os endossomas (envolve transportadores que não se encontram en route para a membrana plasmática após biossíntese, pois são insensíveis aos inibidores do citoesqueleto), ou 1b) promovendo o desaparecimento dos já existentes na membrana (reciclagem ou turnover) (1). Esta modulação a curto prazo do transporte intestinal de glicose (via SGLT1 e GLUT2 apical) foi descrita para hormonas endócrinas e parácrinas (14,28,50), segundos mensageiros (51), activadores e/ou inibidores de cínases de proteínas (52,53), jejum, receptores intestinais sensíveis ao doce (18, 21) e principalmente para níveis extracelulares de glicose (1,2,22,25-27,54). Quando o transporte de glicose via SGLT1 ou GLUT2 é inibido, os transportadores, após certo tempo, são endocitados, mas quando o SGLT1 ou GLUT2 endossomais são activados, retornam à membrana apical (8, 9). Esta população intracelular de transportadores de glicose está presente em células de jejuno humano absortivas e nas células Caco-2, evidenciando a validade desta linha celular no estudo da regulação da absorção intestinal de glicose em enterócitos humanos (55).

Cronicamente ou a longo prazo, os níveis de transportadores de glicose membranares podem ser modulados por: 2) alteração da expressão do seu RNAm (transcrição) ou da sua taxa de síntese (8,9). Esta modulação a longo prazo foi descrita para o transporte apical via GLUT2 por monossacarídeos da dieta (1,2,25-27), por hormonas (14,28), pelo jejum (18,21), pelo stresse (31), e em algumas patologias (18,21).

Por fim, o outro factor envolvido, a curto e/ou longo prazo, na regulação do transporte intestinal de glicose relaciona-se com: 3) a actividade intrínseca dos transportadores. Esta pode estar alterada sem que haja modificação dos níveis de transportadores na membrana (8,9). Este mecanismo pode envolver a presença de proteínas reguladoras do SGLT1 intracelulares (como a sub-unidade reguladora do SGLT1 (RS1), a cínase A de proteínas (PKA), a PKC e a cínase MAP), que conduzem a processos de fosforilação ou desfosforilação, e consequentemente à activação ouinibição dos transportadores. A RS1 altera a actividade do SGLT1, reduzindo a sua V_max. A deficiência de RS1 em ratinhos knockout (RS1^-/-) está associada a um aumento da ingestão alimentar, do transporte de glicose, dos níveis de ARNn do SGLT1 e consequentemente ao desenvolvimento de obesidade (56). Estes investigadores sugerem que estratégias terapêuticas que reduzam o transporte de glicose através do aumento dos níveis de RS1 podem eventualmente ser usadas no tratamento da obesidade (1). Relativamente a outras proteínas reguladoras como a PKA e PKC, responsáveis pela fosforilação do SGLT1, os efeitos decorrentes da sua activação no transporte intestinal de glicose podem ser diferentes, e até mesmo antagónicos, dependendo da espécie considerada (o aumento dos níveis de PKC parece aumentar o transporte via SGLT1 no Homem, mas diminuir o transporte via SGLT1 no Rato e Coelho) (57).

 

ABSORÇÃO INTESTINAL DE GLICOSE E PATOLOGIA DIABÉTICA

A diabetes mellitus é um grupo de doenças caracterizadas por hiperglicemia crónica e outras alterações metabólicas, que ocorrem devido a deficiência da acção da insulina (58). Na maioria dos países desenvolvidos, a diabetes é uma das principais causas de morte e existe uma evidência substancial de que está a alcançar proporções epidémicas em muitos países em desenvolvimento e países recém-industrializados. Estima-se que 246 milhões de pessoas no mundo inteiro sejam diabéticas. Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde, prevê-se que em 2025 haja 300 milhões de doentes diabéticos em todo o Mundo (59). Embora não existam estudos epidemiológicos dirigidos, a prevalência da diabetes em Portugal, estimada pela International Diabetes Federation no seu Atlas de 2006, é de cerca de 9,8%, na população acima dos 20 anos de idade (59, 60). Esta epidemia de diabetes implicará inevitavelmente uma epidemia paralela de doença cardiovascular (DCV), já que a principal causa de morbilidade e mortalidade nesta população são as complicações macrovasculares (61). A hiperglicemia pós-prandial, associada ao aparecimento de hiperinsulinismo e insulino-resistência, tem sido recentemente reconhecida como um factor de risco importante para a DCV também na população em geral, e não apenas nos diabéticos (11,62,63). A obesidade visceral, insulino-resistência, dislipidemia e hipertensão formam uma constelação de patologias (interligadas entre si) que constituem a síndrome metabólica (64). Além da DCV, a intolerância à glicose está também associada a um risco aumentado de desenvolvimento de síndrome metabólica.

Assim, o conhecimento dos mecanismos que controlam os níveis de glicose plasmática, e mais especificamente a glicemia pós-prandial, é fundamental do ponto de vista clínico para o controlo e tratamento de patologias como a obesidade e a diabetes, reduzindo as suas complicações (1). De entre esses mecanismos destacam-se a absorçãointestinalde glicose, a acção das glicosidades intestinais e a captação de glicose pelos tecidos (esta última dependente da síntese de insulina e da sensibilidade tecidular periférica à sua acção) (15). Até 30 min após a ingestão alimentar, o aumento da concentração de glicose plasmática é atribuído somente à passagem de glicose, proveniente da absorção intestinal, para a corrente sanguínea. Uma vez atingido este momento, o metabolismo periférico da glicose (essencialmente a captação pelo músculo e adipócitos e o metabolismo hepático) tem um impacto significativo na glicemia, não podendo as diferenças ser unicamente explicadas pelos efeitos da absorção intestinal (65).

Na população em geral, e particularmente nos diabéticos e nos obesos, o bom controlo glicémico e insulinémico através da ingestão de uma dieta adequada e de terapia farmacológica que tenha como alvo a redução do transporte intestinal de glicose via SGLT1 e GLUT2 apical, permitem reduzir de forma significativa o risco de complicações macro- e microvasculares decorrentes da hiperglicemia (14,60).Aredução da absorçãointestinalde glicose nos diabéticos assume uma grande importância, pois estudos experimentais concluíram que nos diabéticos existe um aumento da capacidade de absorção intestinal de monossacarídeos (glicose e frutose) e que tal facto é, em parte, devido à sobre-expressão (ARNn e proteína) do GLUT2, do SGLT1 e do GLUT5 apicais (5, 14) e à sobre-regulação da ATPase-Na⁺/K⁺ (1, 66). A sobre-expressão destes transportadores, particularmente do SGLT1 apical, também poderá estar associada ao fenótipo de obesidade em humanos (5, 14).

A indústria farmacêutica tem vindo a desenvolver inibidores do SGLT1 semelhantes à floridzina (três patentes já foram registadas, ver em www.lamerie.com Janeiro 2006) e inibidores do GLUT2, com vista a atenuar o aumento da glicemia pós-prandial (5). Alguns trabalhos apontam para que alguns polifénois (catequinas, quercetina, miricetina, ácido clorogénico, ácido cafeico, neospiridina entre outros), devido ao potente efeito inibitório na captaçãointestinalde glicose possam, eventualmente, constituir algumas dessas alternativas (36,65,67,68).Adicionalmente, novas terapias que actuem de outra forma, quer modulando os factores de transcrição intestinais do SGLT1 e GLUT2, para em última instância aumentar ou diminuir a sua expressão, quer modulando as vias de sinalização intracelular responsáveis pelo recrutamento do GLUT2, poderão futuramente ser importantes.

 

CONCLUSÃO

Apesar de não ser um nutriente essencial, a glicose proveniente da dieta desempenha um papel importante na regulação dos níveis de glicose plasmática, após a sua absorçãointestinal. Sabe-se actualmente que a absorção intestinalde glicose é dependente de dois transportadores distintos, o SGLT1 e o GLUT2. O SGLT1, além da função de transportador de glicose, funciona também como um sensor de glicose, controlando a inserção apical do GLUT2 após a ingestão de uma refeição.

Aregulação da absorçãointestinalde glicose, com vista a manter a homeostasia da glicose plasmática, constitui um importante factor de protecção em patologias como a diabetes tipo 2, obesidade e síndrome metabólica. Por esse motivo, a elucidação dos mecanismos que modulam, aguda e cronicamente, o transporte intestinal de glicose, possibilitará desenvolver o campo da prevenção e das estratégias terapêuticas no combate a essas patologias. Neste contexto, o conhecimento de que a actividade e expressão quer do SGLT1 quer do GLUT2 apical ao nível intestinal são reguladas por uma série de factores abre uma nova possibilidade no tratamento dessas patologias, nomeadamente com o desenvolvimento de inibidores do SGLT1 ou do GLUT2, de moduladores dos factores de transcrição intestinais do SGLT1 e GLUT2 ou de moduladores das vias de sinalização intracelular responsáveis pelo recrutamento apical do GLUT2.

 

REFERÊNCIAS

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Financiamento

Fundação para a Ciência e a Tecnologia e Programa Ciência, Tecnologia e Inovação do Quadro Comunitário de Apoio (PTDC/SAU-FCF/67805/2006).

 

Correspondência:

Dr.ª Fátima Martel

Departamento de Bioquímica

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Alameda Prof. Hernâni Monteiro

4200-319 Porto

e-mail: fmartel@med.up.pt