Resumo

SERENO, Jose et al. Diferentes vias de sinalização e biomarcadores da nefrotoxicidade aguda e crónica induzida pela Ciclosporina num modelo de rato: enfoque para a sobreexpressão de mTOR e Mki67. Port J Nephrol Hypert [online]. 2013, vol.27, n.3, pp.197-208. ISSN 0872-0169.

Introdução: Os inibidores da Calcineurina, em particular a Ciclosporina (CsA), continua a ser um dos pilares da terapêutica imunossupressora em muitos centros de transplantação por todo o mundo, não obstante a nefrotoxicidade a eles associada. A patogénese da nefropatia induzida pela CsA ainda permanece por elucidar completamente, mas sabe-se que e afetada pelo tempo de exposição ao fármaco. Este estudo teve como objetivo esclarecer as vias moleculares envolvidas na nefrotoxicidade aguda e cronica induzidas pela CsA, com especial enfoque em marcadores séricos, urinários e renais. Grupos e métodos: O estudo envolveu 24 ratos Wistar machos, divididos em dois modelos: exposição aguda e cronica (3 vs 9 semanas) a CsA (5 mg/kg de peso corporal/dia) versus respectivos grupos controlo. Foram avaliados os seguintes parâmetros: pressão arterial e frequência cardíaca; colesterol total e colesterol não-HDL, glicose e insulina sericas, creatinina e azoto ureico em soro e urina, clearances e taxa de filtração glomerular (GFR), peroxidação lipídica em soro, urina e rim (medição de malondialdeido); quantificação do mRNA renal de marcadores de proliferação (PCNA, TGF-β1, mTOR e Mki67); avaliação histomorfologica. Resultados: A CsA promoveu hipertensão e taquicardia, que foram agravadas com a duração da exposição. Os valores das clearance de creatinina e azoto ureico e da GFR mostraram disfunção renal precoce, acompanhada por um aumento dos níveis de creatinina serica ( p<0,05) e azoto ureico (p<0,01), assim como de peroxidação lipídica no rim (p<0,05), que se agravaram com a exposição cronica. As lesões renais foram evidentes somente apos o tratamento cronico. Contudo, a exposição aguda a CsA induziu a sobreexpressão do mRNA de PCNA e de TGF- β1 a nível renal (p <0,05), sem alteração de mTOR e com redução da expressão do Mki67. O tratamento cronico revelou níveis normalizados de mRNA de PCNA e de TGF-β1, acompanhados por uma notória sobreexpressão renal de mTOR e de Mki67 (p< 0,01). Conclusão: A nefrotoxicidade induzida por ciclosporina e agravada com o tempo e existem mecanismos e marcadores distintos para a exposição aguda e cronica a CsA. A nefrotoxicidade cronica e acompanhada de intensa sobreexpressão de mTOR e de Mki67. Estes resultados reforçam a necessidade da substituição precoce de CsA por agentes menos nefrotoxicos, podendo os inibidores da mTOR ser uma escolha valida, a fim de prevenir a nefrotoxicidade cronica induzida pela ciclosporina

Palavras-chave : biomarcadores; expressão genica; histologia; nefrotoxicidade aguda e cronica induzida pela ciclosporina; rato.

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